Area Cardiovascolare [Numero 61. Dicembre 2012 ] Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina riducono la mortalità nell’ipertensione: una metanalisi di studi clinici randomizzati sugli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone in 158.998 pazienti |  |
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PDFLo studio
L’Organizzazione Mondiale della Sanità descrive l’ipertensione come il primo fattore di rischio per la mortalità: ogni anno, in tutto il mondo, 7,5 milioni di decessi (il 13% di tutte le morti) sono attribuibili a patologie correlate a valori pressori elevati, in particolare a malattie cardiovascolari. Per questo, le linee guida sull’ipertensione, e le società di cardiologia, sottolineano che il trattamento dell’ipertensione dovrebbe mirare a ridurre il rischio a lungo termine di morbilità e mortalità. L’aderenza alla terapia antipertensiva è una sfida per la maggior parte dei pazienti, dato che l’ipertensione generalmente non dà sintomi, e perché per un adeguato controllo pressorio sono spesso necessari più farmaci, che possono causare ulteriori effetti collaterali. I benefici della terapia antipertensiva sulla morbilità cardiovascolare sono dovuti soprattutto alla riduzione pressoria in sé, indipendentemente dalla classe del farmaco utilizzato, come è stato dimostrato per i beta-bloccanti, i diuretici, i calcio-antagonisti, e recentemente per gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il blocco del RAAS (che controlla il volume circolante e l’equilibrio elettrolitico) è uno degli obbiettivi terapeutici chiave nei pazienti ipertesi, poiché un RAAS iperattivo è fortemente associato a valori pressori elevati. I farmaci che inibiscono il RAAS rappresentano la classe di antipertensivi più prescritti in tutto il mondo, rappresentati soprattutto dagli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), e dai bloccanti dei recettori AT1 (ARB o sartani). Entrambi bloccano l’angiotensina II, ma gli ACE-inibitori diminuiscono anche la degradazione della bradichinina, che porta a un rilascio di ossido nitrico e prostaglandine, con ulteriore vasodilatazione. Queste differenze potrebbero avere implicazioni cliniche nei pazienti ipertesi. Riduzioni sia della morbilità che mortalità cardiovascolare con questi farmaci sono state ben dimostrate in popolazioni specifiche, selezionate e incluse per criteri diversi dall’ipertensione in se. Ad esempio, gli studi SOLVD (enalapril nello scompenso cardiaco), HOPE (ramipril nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare) e EUROPA (perindopril nella coronaropatia stabile), hanno dimostrato riduzioni significative negli obbiettivi compositi di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico o ictus con gli ACE-inibitori, ma in questi studi meno della metà dei pazienti erano soprattutto ipertesi. Gli effetti benefici degli inibitori RAAS sulla morte per tutte le cause, che è un obbiettivo della terapia antipertensiva raccomandato dalle linee guida, non sono stati dimostrati in maniera convincente nell’indicazione per l’ipertensione.
Per valutare l’impatto degli inibitori RAAS sulla mortalità per tutte le cause per la loro principale indicazione, l’ipertensione, gli autori di questo lavoro hanno svolto una metanalisi di tutti gli studi clinici prospettici randomizzati, che hanno confrontato gli inibitori RAAS con una terapia di controllo in popolazioni diverse, nelle quali la maggioranza assoluta dei pazienti era affetta da ipertensione, nei quali i benefici attesi dipendevano principalmente da una diminuzione della pressione. L’ipotesi è che gli inibitori RAAS potrebbero produrre una riduzione significativa della mortalità in confronto a una terapia di controllo, come classe di farmaci, e in più distinguendo tra ACE-inibitori e sartani, visto i meccanismi di azione in parte diversi. Lo scopo è anche di fornire ai curanti un argomento convincente per motivare i pazienti ipertesi a mantenere la terapia a lungo termine.
I criteri di selezione sono stati rispettati da 20 studi, per un totale di 158.998 pazienti: 71.401 trattati con inibitori RAAS, pari a 299.982 pazienti-anno, e 87.597 controlli. Gli ACE-inibitori sono stati prescritti come trattamento attivo in sette studi (76.615 pazienti), di cui due contro placebo; i sartani in tredici studi (82.383 pazienti), di cui cinque contro placebo. In media, il 91% dei pazienti erano ipertesi, in base ai criteri stabiliti da ciascuno studio, con in media una pressione diastolica iniziale di 153 (135-182). L’età media era di 67 anni (59-84) e il 58% dei pazienti di sesso maschile (36-80).
In un periodo medio di osservazione di 4,3 anni, 6.284 pazienti assegnati alla terapia con inibitori RAAS hanno raggiunto l’obbiettivo primario di morte per tutte le cause, pari a 20,9 decessi per 1.000 pazienti-anno, contro 8.777 pazienti assegnati alla terapia di controllo, pari a 23,3 decessi per 1.000 pazienti-anno; in tre singoli studi questa riduzione era statisticamente significativa. Considerando tutti eventi gli studi insieme, il trattamento con inibitori RAAS era associato a una riduzione, statisticamente significativa, del 5% della mortalità per tutte le cause.
Escludendo quattro studi che non riportavano dati sulla mortalità cardiovascolare, 2.570 pazienti assegnati alla terapia con inibitori RAAS morivano per cause cardiovascolari, pari a 8,7 per 1.000 pazienti-anno, contro 3.773 eventi nei pazienti assegnati alla terapia di controllo, pari a 10,1 per 1.000 pazienti-anno, con una riduzione, statisticamente significativa, del 7% della mortalità cardiovascolare.
Nei sette studi con ACE-inibitori, considerati insieme, si osservava una riduzione, statisticamente significativa, del 10% della mortalità per tutte le cause (20,4 contro 24,2 decessi per 1.000 pazienti-anno). Il trattamento con sartani non portava a nessuna riduzione significativa di mortalità nei tredici studi considerati, con 22 contro 24,2 decessi per 1.000 pazienti-anno. La differenza dell’effetto del trattamento con ACE-inibitori o sartani era statisticamente significativa, e la riduzione della mortalità osservata nell’intero gruppo trattato con inibitori RAAS sembra dipendere completamente dell’effetto benefico degli ACE-inibitori.
I pazienti assegnati alla terapia con ACE-inibitori avevano 9,1 morti cardiovascolari per 1.000 pazienti-anno, contro 11,2 nei controlli, mentre quelli trattati con sartani avevano 8,8 morti cardiovascolari per 1,000 pazienti-anno, contro 9,2 nei controlli: la differenza tra le due classi di farmaci sulla mortalità cardiovascolare non era statisticamente significativa.
Le analisi di regressioni lineari multiple mostravano un’associazione significativa tra la pressione sistolica iniziale, e la riduzione di mortalità relativa al blocco del RAAS. Questa riduzione era maggiore negli studi con valori pressori iniziali superiori. Inoltre, si osservava una relazione, pure statisticamente significativa, tra la differenza tra i valori pressori attenuti con l’inibitore RAAS in studio e il controllo, e la riduzione di mortalità, con maggiore riduzione di mortalità negli studi con maggiore differenza di riduzione della pressione. Non si osservavano associazioni significative con l’età media e il rapporto maschi/femmine. Anche la durata media del periodo di osservazione non era correlata alla riduzione di mortalità osservata, confortando l’ipotesi degli autori che il tasso di incidenza di mortalità è costante nel tempo, almeno per 4,3 anni.
Con analisi stratificate, i tassi di rischio per la mortalità per tutte le cause sono risultati simili sia negli studi che confrontavano la terapia con inibitori RAAS contro placebo, che in quelli in cui il controllo erano altri farmaci attivi. Non è stata osservata eterogeneità nell’effetto di trattamento in rapporto alla percentuale di pazienti diabetici o nefropatici.
Questa metanalisi, su quasi 160.000 pazienti, ha dimostrato che gli ACE-inibitori e i sartani, considerati complessivamente come classe di inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in confronto ad altre terapie sono associati a una riduzione significativa, del 5%, della mortalità per tutte le cause nelle popolazioni con alta prevalenza di ipertensione. L’analisi di sottogruppi stratificati ha mostrato un effetto diverso nelle due classi, con un contributo dovuto quasi esclusivamente agli ACE-inibitori: 10% di riduzione relativa della mortalità per tutte le cause, e nessuna riduzione di mortalità dovuta ai sartani. In considerazione dell’elevata prevalenza di ipertensione nella popolazione generale, l’ampio utilizzo di ACE-inibitori potrebbe quindi risultare in un considerevole guadagno di vite salvate. I risultati di questo lavoro forniscono argomenti convincenti per migliorare l’aderenza al trattamento nei milioni di persone che, in tutto il mondo, soffrono per l’ipertensione e le sue conseguenze.
Ci sono grandi differenze tra le popolazioni studiate: ad esempio diversi studi usavano definizioni di ipertensione differenti, dosi diverse dei farmaci attivi o di controllo, diversi obbiettivi pressori, e diversi periodi di osservazione; inoltre in molti degli studi esaminati i pazienti avevano altre patologie concomitanti, e quindi assumevano anche altre terapie. Anche se questo non altera la generalizzazione dei risultati, rimane difficile stimare con precisione l’effetto dell’inibizione del RAAS in un ampio campo di situazioni, frequenti nella pratica clinica.
La metanalisi si basa sui dati degli studi, e non su quelli dei singoli pazienti. In molti casi non sono disponibili informazioni sulla terapia già in corso, e su eventuali comorbidità, per cui non è stato possibile analizzare in modo affidabile la relazione tra questi fattori e la riduzione di mortalità osservata.
Il periodo di osservazione dei gruppi di trattamento specifico non era disponibile in tutti gli studi, e quindi è stato stimato da altri dati, come il tasso di mortalità, le curve di Kaplan-Meier o il periodo medio di osservazione, per cui gli autori ammettono la possibilità di una sovra, o sotto-stima dell’incidenza di mortalità. Questa metodologia non ha comunque influenzato la stima della riduzione relativa della mortalità osservata, che era basata soprattutto sui tassi di rischio riportati in ogni singolo studio.
Questa metanalisi assume un effetto di classe diverso tra ACE-inibitori e sartani, ma la validità di questo concetto non è stata sottoposta a esami statistici formali sull’eterogeneità degli effetti del trattamento tra gli studi sui due diversi farmaci. Bisogna anche considerare la possibilità di differenze tra farmaci della stessa classe, per mancanza di forza statistica. Gli autori raccomandano quindi di interpretare i loro risultati in base alle proprietà farmacologiche dei farmaci impiegati.
Questi risultati sono rilevanti per la pratica clinica, e sono basati sui dati di studi ben disegnati, con una vasta popolazione di pazienti ipertesi, ben trattati per i fattori di rischio concomitanti, che rappresenta quindi i pazienti ipertesi che si vedono oggi. La riduzione della mortalità è l’obbiettivo primario del trattamento antipertensivo, e questo lavoro indaga per la prima volta l’effetto sulla mortalità globale dei farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ACE-inibitori e sartani) nella loro principale indicazione, la terapia dell’ipertensione, oltre a confermarne l’efficacia sulla mortalità cardiovascolare.
Gli effetti inferiori dei sartani sulla mortalità sono già stati precedentemente valutati, anche una recente metanalisi di 37 studi non ha mostrato una riduzione di mortalità per tutte le cause, o cardiovascolare, in un’ampia popolazione di pazienti. Questo può essere anche la conseguenza di una piccola, ma sicura riduzione di mortalità coronarica, indipendente dalla riduzione pressoria, dovuto agli ACE-inibitori ma non ai sartani o altri antipertensivi. Per contro, sono stati dimostrati effetti benefici, dipendenti dalla pressione, sulla prevenzione di ictus e scompenso, simili per gli ACE-inibitori e i sartani; che sono pure ugualmente efficaci nel prevenire la fibrillazione atriale e l’insorgenza di diabete. Bisogna poi considerare che questa metanalisi non è stata disegnata come confronto diretto tra le due classi di farmaci, che l’effetto sulla mortalità globale osservato per gli ACE-inibitori è un’osservazione a posteriori, e che la natura delle metanalisi, basate sui dati, impone un’interpretazione dei risultati con cautela, per evitare di sovrastimare i risultati dei sottogruppi rispetto all’ipotesi a priori.
Al momento, i risultati di questo lavoro non mettono quindi in discussione le linee guida, che suggeriscono l’impiego dei sartani nei pazienti intolleranti agli ACE-inibitori, ma dovrebbero stimolare ulteriori ricerche sugli effetti della terapia antipertensiva sulla mortalità globale, che rappresenta la priorità delle linee guida stesse.
Anche se la riduzione relativa di mortalità globale osservata può sembrare di scarsa entità, resta clinicamente rilevante, per essere stata raggiunta in pazienti già sottoposti a terapie (ad esempio, ipolipemizzanti e antiaggreganti) efficaci, aggiungendo un’ulteriore riduzione di mortalità. Considerando anche l’elevata prevalenza di ipertensione dei paesi occidentali, nonostante l’ampio uso di farmaci antipertensivi, un maggiore impiego di questi farmaci, soprattutto ACE-inibitori, può avere effetti consistenti a livello di popolazione. Il riscontro di maggiore riduzione di mortalità può essere un ulteriore argomento per convincere i pazienti a seguire regolarmente la terapia.
