[Numero 12 - Articolo 4. Marzo 2007] Confronto degli effetti terapeutici di diversi dosaggi di terapia con statine in una popolazione anziana con vasculopatia coronarica: risultati dello Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE)

Premesse
Tra le premesse dello studio alcune considerazioni di sicuro interesse:

1. Nonostante l’aterosclerosi sia una patologia caratterizzata dalla progressività con l’avanzare dell’età e quindi la malattia delle a.coronariche (CAD) abbia una maggior prevalenza nelle persone anziane vi sono pochi studi sugli effetti della terapia ipolipemizzante in età avanzata.
   
2. L’ischemia miocardica temporanea è un evento frequente nei pazienti con CAD diffusa e la presenza di episodi ischemici durante le attività quotidiane determina un aumentato rischio di eventi coronarici, particolarmente nei soggetti più anziani, costituendo un marker di alto rischio per eventi cardiaci e morte.
   
3. Il monitoraggio elettrocardiografico con l’analisi delle variazioni di frequenza e durata degli episodi ischemici può rappresentare un metodo per valutare l’efficacia degli interventi terapeutici. Un recente trial, il Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia Study1 (VBTMIS) ha evidenziato, mediante monitoraggio ecg, una riduzione nella frequenza e durata degli episodi ischemici sia con alti dosaggi di statine che con dosaggi più moderati. Il range di età dei partecipanti a questo studio andava dai 56 ai 67 anni, con una netta predominanza del sesso maschile.

Da queste premesse, l’obiettivo dello studio Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE): confrontare gli effetti di dosaggi diversi di statine (pravastatina ed atorvastatina) , mediante monitoraggio ecg delle 48 ore, in una popolazione di donne ed uomini anziani con malattia delle arterie coronariche.

Metodi ed Obiettivi
Lo studio SAGE è stato uno studio internazionale, multicentrico (arruolamento in 192 centri di 16 nazioni), prospettico (pazienti reclutati seguiti per 12 mesi), randomizzato, in doppio cieco, a bracci paralleli, cha ha confrontato l’effetto di 80 mg. di atorvastatina con quello di 40 mg. di pravastatina sulla durata totale di ischemia miocardica valutata mediante ecg ambulatoriale di 48 ore (con criteri predefiniti). I partecipanti allo studio, dai 65 agli 85 anni di età, avevano una storia documentata di malattia delle arterire coronariche, livello di LDL-colesterolo compreso tra 100 e 250 mg/dl ed almeno un episodio di ischemia miocardica, di durata di 3 o più minuti, nel corso di un monitoraggio ecg di 48 ore che serviva come esame di screening I pazienti sottoposti a screening sono stati 4852 e di questi gli arruolati 893, divisi nei due gruppi di 446 (atorvastatina 80 mg./die) e 447 (pravastatina 40 mg./die). I pazienti che hanno abbandonato precocemente lo studio sono stati 142 (15,9%) di cui 69 nel primo gruppo e 73 nel secondo. La figura 1 evidenzia i numeri dello studio e le cause delle sospensioni anticipate:

Il disegno iniziale dello studio prevedeva l’arruolamento di soggetti con un rapporto donne/uomini di 4:1, ma questo criterio è stato rivisto (donne = 30% circa dei partecipanti), per difficoltà di arruolamento, senza impatto sulla significatività statistica dei dati. Le caratteristiche delle due popolazioni studiate sono riportate nella tabella seguente:

Prima di procedere alla visita di arruolamento i pazienti gia in terapia ipolipemizzante ( 398) hanno un wash-out di almeno 6 settimane e sono stati suddivisi nei due bracci dello studio. I pazienti idonei , clinicamente stabili, venivano randomizzati all’assunzione di atorvastatina 80 mg. o pravastatina 40 mg. e seguiti per 12 mesi. Un ecg ambulatoriale di 48 ore veniva eseguito, oltre che ad ingresso studio, a 3 e 12 mesi dalla randomizzazione. Il principale parametro misurato per valutare l’efficacia è stata la variazione, in termini assoluti, della durata di ischemia miocardica al monitoraggio holter di 48 ore, nelle diverse rilevazioni.
L’ischemia miocardica è stata definita come il periodo durante il quale il segmento ST è stato sotto la linea isoelettrica per più di un minuto in almeno 2 derivazioni. Valutazioni secondarie di efficacia includevano:

• la variazione assoluta nella durata totale di ischemia miocardica dalla determinazione basale al monitoraggio del 3° mese;
  
• il cambiamento percentuale nella durata totale di ischemia miocardica nel corso dei tre monitoraggi (basale, terzo mese e dodicesimo mese) ;
  
• il cambiamento in assoluto e in percentuale nel numero di episodi ischemici ;
  
• la proporzione di pazienti che sono stati totalmente liberi da episodi ischemici, sempre nelle tre valutazioni;
  
• il cambiamento percentuale, nelle tre rilevazioni, dei livelli di colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi ed apolipoproteina B.

Una valutazione addizionale, precedentemente fissata, includeva l’incidenza di un evento CV maggiore (Major Acute Cardiovascular Events), definito come:

• morti di origine cardiovascolare;
  
• IMA non fatale;
  
• arresto cardiaco rianimato;
  
• procedure di rivascolarizzazione coronarica;
  
• stroke fatali e non fatali,
  
• ospedalizzazione per angina instabile.

L’incidenza di morte da tutte le cause è stata valutata successivamente.

Risultati
Come abbiamo visto (fig.1), un totale di 751 pazienti ha completato lo studio. L’età media dei partecipanti è stata di 73 anni in entrambi i gruppi e lo studio ha incluso il 30,5% di donne. Non si sono avute differenze significative tra i pazienti che ricevevano precedentemente statine (ed hanno effettuato il wash-out) e quelli che non le assumevano. I valori relativi alla durata totale media di ischemia miocardica a 12 mesi , in entrambi i gruppi, si sono ridotti in misura statisticamente significativa ed il miglioramento si è reso evidente già dopo 3 mesi di trattamento. La tabella che segue, tratta dal lavoro originale, evidenzia la sostanziale equivalenza (le differenze osservate non sono statisticamente significative) dei parametri relativi all’ischemia miocardica nei 2 gruppi.

La valutazione delle differenze osservate nei parametri lipidici ha mostrato come atorvastatina 80 mg. produca una riduzione più significativa nel colesterolo totale, LDL, trigliceridi, apolipoproteina B al 3° e 12° mese ( in entrambi i casi p<0,001). I livelli di colesterolo HDL aumentano in entrambi i gruppi con un aumento significativamente maggiore al 3° e 12° mese nel gruppo pravastatina rispetto al gruppo atorvastatina.

Gli eventi cardiovascolari maggiori (Major Acute Cardiovascular Events=MACE) hanno presentato una tendenza evidente (ma non statisticamente significativa) ad una riduzione nel gruppo che assumeva 80 mg. di atorvastatina (36 eventi su 446 pazientie cioè 8,1% rispetto a 50 eventi su 445 pazienti e cioè 11,2%) La valutazione della mortalità da ogni causa mostra una riduzione del 77% nel gruppo che ha assunto atorvastatina 80 mg. (incidenza 1,3% corrispondente a 6 morti) rispetto al gruppo che assumeva pravastatina (incidenza 4% corrispondente a 18 morti). La differenza riscontrata è statisticamente significativa (p=0,014). La causa di morte più frequente è stata la morte coronarica ( 2 morti nel gruppo atorvastatina e 6 morti nel gruppo pravastatina).

Il profilo di sicurezza è risultato soddisfacente in entrambi i gruppi. L’incidenza complessiva di effetti collaterali e le cause di sospensione dei due farmaci studiati sono state simili. Test di funzionalità epatica anormali si sono avuti con maggior frequenza nel gruppo atorvastatina (4,9% corrispondente a 19 pazienti rispetto a 0,2% corrispondente a 1 paziente nel gruppo pravastatina). Di questi pazienti solo uno, nel gruppo atorvastatina ha presentato un’elevazione clinicamente importante. La mialgia è stato l’evento avverso più frequente collegato al trattamento (3,1% nel gruppo atorvastatina e 2,7% nel gruppo pravastatina).

Discussione
L’osservazione di maggior interesse derivante dai risultati è la divaricazione osservata tra sostanziale equivalenza, dei due farmaci ai differenti dosaggi, nei risultati relativi alla misurazione dei periodi di ischemia miocardica. Entrambi mostrano una efficacia che è evidente sin dalla rilevazione holter del 3° mese e si manitene, praticamente inalterata, alla valutazione del 12° mese. Le differenze tra i due farmaci (e tra i due dosaggi adottati) si evidenziano con la riduzione significativa della mortalità da ogni causa e con un trend favorevole (anche se le differenze non sono risultate statisticamente significative) ,rispetto l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), osservata nel gruppo di soggetti che ha assunto atorvastatina 80 mg./die

L’ipotesi in discussione è che la fisiopatologia degli eventi clinici possa differire da quella relativa all’ischemia miocardica e spiegare le differenze osservate. Il miglioramento nelle situazioni di ischemia può essere collegato ad una miglior bilancio tra richiesta ed ossigenazione tissutale mentre gli eventi MACE possono correlare più strettamente con la rottura della placca aterosclerotica. Nel SAGE il miglioramento nella durata totale di ischemia miocardica si è evidenziata dopo i primi 3 mesi senza ulteriori miglioramenti al 12° mese ad indicare un’azione abbastanza precoce sul tono della parete arteriosa coronarica. La maggioranza degli eventi cardiaci maggiori è invece attribuibile alla rottura della placca aterosclerotica per la cui stabilizzazione, legata a modifiche strutturali, sono probabilmente necessari i dosaggi più elevati con livelli di LDL colesterolo più basso e tempi più lunghi. Lo studio “Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia study” ha mostrato riduzione significativa nell’ischemia misurata con la stessa metodica dello studio SAGE e cioè il monitoraggio holter per 48 ore in pazienti con malattia coronarica stabile randomizzati ad un trattamento intensivo con atorvastatina o moderato con lovastatina. In questo studio si è ipotizzato l’esistenza di un livello soglia di LDL colesterolo al di sotto del quale non vi sono miglioramenti incrementali nel miglioramento della disfunzione endoteliale e del vasospasmo cronarico. Invece la riduzione di eventi clinici mostra un andamento più lineare con la ulteriore riduzione del LDL colesterolo a testimoniare un’efficacia sulla fisiopatologia della placca vulnerabile con riduzione di eventi parallela alla riduzione di LDL colesterolo e senza effetto soglia. Anche i risultati da altri trials che confrontano terapia con statine ad alte dosi rispetto ai dosaggi più bassi suggeriscono che gli eventi clinici possano ridursi con l’aumento dell’ampiezza nell’abbassamento del colesterolo LDL. Dalla discussione finale dell’articolo in questione vi è una sintetica, quanto efficace, disamina dello stato dell’arte delle evidenze su argomenti correlati:

• Nello studio “EuroHearth Survey of Stable Angina”, studio osservazionale longitudinale di coorte di pazienti con diagnosi clinica di angina stabile, le donne, che costituivano il 42% della popolazione sono state trattate in maniera meno intensiva con statine e antiaggreganti rispetto agli uomini ed hanno avuto una probabilità maggiore di morte o IMA. Lo studio SAGE ha arruolato una più larga popolazione di donne (30%) rispetto agli altri trials e la malattia coronarica è prevalente nelle donne e negli uomini di età > di 65 anni e i sintomi anginosi sono più frequenti nella popolazione femminile.Il risultato di questo studio ha dimostrato che le donne tra 66 e 85 anni di età hanno avuto una riduzione nella ischemia totale, derivante dalla terapia con statine, analoga a quella riscontrata negli uomini.
  
• Nello studio “Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL)” la progressione aterosclerotica è stata interrotta con atorvastatina al dosaggio di 80 mg. ma ha continuato a progredire nel gruppo trattato con pravastatina 40 mg.
  
• Nel trial “Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Redicing Cholesterol (ARBITER)” la media dello spessore dell’intima carotidea si è ridotta significativamente nei pazienti dislipidemici randomizzati ad atorvastatina 80 mg. rispetto a pravastatina 40 mg.
  
• Nello studio “Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT–TIMI)”, l’indice degli eventi CV nei pazienti con sindromi coronariche acute è stato significativamente ridotto al dosaggio atorvastatina più elevato.
  
• Nello studio “TNT (Treating to New Target)” atorvastatina 80 mg. rispetto al dosaggio 10 mg., ha ridotto l’incidenza di primo evento cardiovascolare in pazienti con malattia coronarica stabile e LDL inferiore a 130 alla valutazione basale.

Conclusioni e rilevanza per la MG
Lo studio SAGE ha dimostrato un trend verso la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori ed una significativa riduzione nella mortalità da ogni causa, nonostante non sia stato disegnato per rilevare differenze negli eventi cardiovascolari tra i 2 gruppi. Entrambi i trattamenti con statina sono stati ben tollerati e gli eventi avversi in linea con il profilo di sicurezza di entrambi i farmaci. La trasferibilità dei risultati alla pratica professionale del MMG non è automatica e necessita di conferme ulteriori, con fasce più larghe di popolazione anziana, in situazioni di comorbidità e politerapie farmacologiche più confrontabili con quanto avviene nella popolazione generale osservata dal MMG. Fatta questa doverosa premessa appaiono però motivati e meritevoli di attenzione nel tempo, i quesiti che emergono da questo studio:

• E’ giusto continuare ad adottare un criterio di moderatezza nei dosaggi delle statine nei soggetti anziani rispetto ai più giovani a causa delle comorbidità e delle politerapie farmacologiche che vanno ad agire su un metabolismo alterato dai fenomeni dell’invecchiamento? I dati del SAGE dimostrerebbero una buona tollerabilità anche per dosaggi più elevati.
  
• L’atteggiamento prudenziale con un sostanziale sottotrattamento degli anziani è preferibile ad un trattamento aggressivo? In base a quali evidenze? Nel SAGE vi è evidenza della necessità di dosaggi elevati per la riduzione degli eventi legati alla rottura di placca. I benefici superano i rischi? I soggetti anziani con ischemia miocardica hanno un rischio assoluto di morte decisamente più elevato rispetto ai pazienti giovani e potrebbero trovare maggiore giovamento (con un numero di casi da trattare per evitare un evento decisamente più basso rispetto ad una popolazione più giovane) da un trattamento più aggressivo.

L’atteggiamento del MMG deve rimanere, a mio modo di vedere, prudenziale ed attendere che ulteriori studi portino a modifiche quanto previsto dalle attuali linee guida. La storia recente mette a disposizione esempi di come, quanto derivante da studi clinici, anche molto importanti (v. studio RHALES), possa assumere connotati diversi nella applicazione alla popolazione reale.