[Numero 24 - Articolo 1. Marzo 2008] Confronto tra gli effetti analgesici e la tollerabilità del nabilone e della diidrocodeina nel dolore neuropatico cronico: uno studio randomizzato, incrociato a doppio cieco

• Partecipanti e contesto
  Il nostro studio si è svolto dal luglio 2001 al novembre 2002 ed ha coinvolto pazienti di tre ospedali del Regno Unito. Il protocollo fu precedentemente illustrato a tutti i medici che lavoravano nei centri partecipanti. Tutti i pazienti idonei affetti da dolore neuropatico (urente, lancinante o con parestesie lungo il decorso di un nervo periferico) di origine conosciuta furono esaminati dai medici partecipanti allo studio per l’ arruolamento.. Abbiamo esaminato 100 pazienti di età compresa tra i 24 ed 84 anni affetti da dolore neuropatico. I criteri diagnostici per il dolore neuropatico e di inclusione allo studio erano: alterazioni della sensibilità, allodinia, dolore urente o lancinante, disfunzioni simpatiche. Per motivare il trattamento e valutarne i risultati il punteggio medio dell’intensità del dolore, misurato mediante una scala analogica visuale di 100 millimetri, doveva essere superiore a 40 millimetri. Novantasei pazienti furono sottoposti a procedura di randomizzazione per ricevere uno dei due trattamenti. Fu permesso ai pazienti di continuare ad assumere un’eventuale precedente terapia analgesica stabile, tranne quelle a base di diidrocodeina che venne sospesa due settimane prima dell’inizio dello studio. Vennero esclusi dallo studio i pazienti che assumevano antipsicotici, benzodiazepine (eccetto sonniferi), inibitori delle monoamminossidasi, gli utilizzatori di cannabinoidi e i soggetti sottoposti ad azioni legali. Anche i pazienti affetti da severe malattie epatiche o renali, epilessia, disordini bipolari, psicosi e con storia di abuso di sostanze non furono inclusi nello studio.
  

   

• Procedure
  Dopo il reclutamento iniziale i pazienti vennero sottoposti ad esami ematochimici di routine ed alla ricerca nelle urine di cannabinoidi; vennero esclusi dallo studio i pazienti che presentavano cannabinoidi nelle urine. I pazienti vennero inoltre sottoposti a visita neurologica durante la quale si indagò sulla presenza di allodinia ed iperalgesia, ansia, depressione e qualità di vita esplorate mediante idonei questionari ( HAD e SF-36). Il nostro studio randomizzato,controllato, incrociato ed a doppio cieco ha avuto la durata di tre mesi ed i tre momenti furono il periodo 1 di trattamento della durata di sei settimane, un periodo di due settimane di sospensione della terapia (washout) ed il periodo 2 di trattamento della durata di sei settimane. A tutti i partecipanti venne chiesto di compilare un diario in cui riportare il punteggio medio del dolore, la durata del riposo notturno , la quantità del farmaco assunto e gli eventuali effetti collaterali. Ogni due settimane i partecipanti vennero sottoposti a visita e durante la quarta e la nona compilarono i questionari inerenti ansia, depressione (HAD) e qualità di vita (SF-36).
  

   

• Metodi di valutazione dei risultati
  La variazione del punteggio del dolore è stata considerata il risultato di primaria importanza in quanto rappresenta l’indicatore più corretto per valutare il beneficio del trattamento nei pazienti con dolore cronico. I risultati inerenti ansietà, depressione e qualità di vita valutate con la scala HAD e SF-36 e la durata del riposo notturno sono stati considerati risultati secondari. E’stato impiegato un questionario ad otto domande per evidenziare i più comuni effetti collaterali del nabilone e della diidrocodeina.
  

   

• Farmaci
  I farmaci furono somministrati incrementando gradualmente i dosaggi; in caso di effetti collaterali il dosaggio veniva riportato al quello precedente. Il nabilone e la diidrocodeina furono confezionati nello stesso modo, in capsule bianche contenenti 250 microgrammi di nabilone o 30 mg di diidrocodeina.e sia i pazienti che gli sperimentatori ignoravano il tipo di trattamento seguito. I pazienti furono sottoposti a procedure di randomizzazione per il trattamento con nabilone seguito da quello con diidrocodeina o viceversa. I due periodi di trattamento della durata di sei settimane furono separati da due settimane di assenza di farmaci (washout). Il punteggio del dolore venne rilevato giornalmente e calcolato come media settimanale. Per evitare errori di sovrapposizione di effetti le analisi dei dati sono state effettuate utilizzando quelli rilevati nelle due ultime due settimane di ciascun trattamento, alla quinta, sesta, tredicesima e quattordicesima settimana. Vennero esclusi dallo studio i pazienti che non aderivano al trattamento.

Risultati
Dei 110 pazienti che furono studiati nella fase preliminare 96 giunsero alla fase di randomizzazione; furono esclusi i pazienti che non erano in grado di aderire alla terapia o che presentavano particolari comorbilità incompatibili con lo studio. I 96 pazienti randomizzati presentavano le seguenti affezioni neuropatiche: 1 radicolopatia cervicale, 9 sindrome dolorosa complessa regionale, 11 demielinizzazione, 7 neuropatia diabetica, 1 sindrome di Guillan-Barrè, 1 mononeurite, 6 mielopatia, 1 neuropatia, 7 nevralgia post-herpetica, 42 trauma chirurgico, 2 trombosi dell’arteria spinale, 1 trauma spinale, 5 mielite traversa, 2 nevralgia del trigemino. Come primo trattamento 48 pazienti ricevettero diidrocodeina e gli altri 48 nabilone. 73 pazienti fornirono dati utilizzabili per l’analisi dei risultati e 64 terminarono l’intero protocollo di studio. Il punteggio medio del dolore prima dell’inizio dell’assunzione del nabilone o della diidrocodeina sulla scala analogica risultava di 69,6 millimetri L’analisi dei risultati ha rilevato che la diidrocodeina risulta possedere maggiore attività analgesica rispetto al nabilone; Il punteggio medio della scala analogica del dolore risultò di 6 millimetri maggiore per il nabilone nei casi che fornirono dati utilizzabili e di 5,6 millimetri per i casi che completarono il protocollo. Considerando che una riduzione di 10 millimetri è da considerare indice di effetto clinicamente rilevante, 3 dei 64 pazienti che completarono il protocollo di studio ricevettero una risposta clinicamente rilevante dall’uso del nabilone e 12 su 64 pazienti dall’uso della diidrocodeina. I test psicometrici non hanno rilevato differenze tra i due trattamenti. Gli effetti collaterali sono risultati più frequenti con l’impiego del nabilone anche se la diidrocodeina più frequentemente ha causato stanchezza ed incubi.

• Punti di forza e di debolezza
  Il nostro studio ha dimostrato una differenza tra i due trattamenti. Punti deboli dello studio sono stati l’impossibilità da parte di 33 pazienti di completare il protocollo e l’eterogeneità delle sindromi dolorose neuropatiche. E’ stato inoltre impiegato un cannabinoide di sintesi, il nabilone, che può produrre effetti diversi da quelli derivanti dal fumo di marijuana.
  

   

• Implicazioni
  Gli effetti analgesici degli oppioidi e dei cannabinoidi sono mediati da meccanismi distinti ed in particolare il nabilone non interferisce con i recettori degli oppioidi. Un recente studio ha mostrato che il tetraidrocannabinolo non possiede effetti analgesici quando è impiegato da solo ma presenta pronunciati effetti antalgici quando è usato in associazione con un oppioide. Il nostro studio ha dimostrato che la diidrocodeina, oppioide debole, possiede un maggiore effetto analgesico del nabilone nel trattamento del dolore neuropatico cronico; tuttavia la differenza tra questi due molecole risulta clinicamente modesta e nessun altro farmaco è risultato particolarmente efficace in questa patologia. Rispetto alla diidrocodeina il nabilone ha prodotto un miglioramento della qualità di vita significativo ma di modesta entità clinica. La diidrocodeina ha provocato stipsi in molti pazienti e sorprendemente il nabilone ha causato con una certa frequenza nausea sebbene è impiegato come antiemetico. La diidrocodeina è un oppiode debole e possiede il 10% della potenza della morfina e quindi la dose massima somministrata di 240 milligrammi corrisponde a 24 milligrammi di morfina assunta per os. Non esistono dati inerenti il dosaggio terapeutico del nabilone e la dose di 2 milligrammi rappresenta un compromesso tra sicurezza ed efficacia dimostrata clinicamente in quanto dosaggi maggiori comportano un aumento di effetti collaterali. La diidrocodeina possiede effetti analgesici lievemente superiori alla codeina ed inferiori rispetto al tramadolo ed alla morfina; questa sua modesta potenza analgesica è risultata comunque superiore a quella del nabilone. La marijuana agisce attraverso il tetraidrocannabinolo, il più potente cannabinoide naturale. Vi è stato un certo interesse nell’associare il cannabidiolo con il tetraidrocannabinolo per ridurre gli effetti collaterali dei cannabinoidi sfruttando presunti effetti antagonisti del cannabidiolo che possiede attività antipsicotica non correlata a meccanismi recettoriali. In ogni caso recenti studi non hanno rilevato vantaggi dall’uso associato di queste due molecole. Modelli sperimentali animali non hanno fornito evidenze di un effetto analgesico centrale del cannabidiolo ed i nostri risultati che dimostrano una modesta attività analgesica nel dolore neuropatico costituiscono elementi rilevanti nel giudizio sull’efficacia dei cannabinoidi. Recenti studi hanno esaminato l’impiego spray del tetraidrocannabinolo quale via di somministrazione adatta per raggiungere rapidamente il sistema nervoso centrale. La rapida modalità di assorbimento di ogni sostanza psicotropa comporta comunque effetti diversi da quelli derivanti da un assorbimento più lento. I cannabinodi, come alcool, anfetamine ed oppioidi agiscono sui circuiti cerebrali di gratificazione. I recettori 1 dei cannabinoidi sono collocati sulle cellule dopaminergiche del nucleo accumbens che costituisce la più importante struttura dei circuiti di gratificazione. Il sistema di gratificazione è attivato dal rapido aumento delle concentrazioni di sostanze e pertanto l’inalazione o la somministrazione per via iniettiva di sostanze possono avere effetti diversi rispetto all’ingestione delle stesse e per questo motivo i risultati di studi che impiegano vie di somministrazioni diverse dall’orale devono essere interpretati con cautela.

Importanza per la Medicina Generale
Il dolore neuropatico cronico è spesso refrattario ai comuni trattamenti analgesici attualmente disponibili e nuovi presidi terapeutici possono costituire utili risorse in particolari situazioni quali il dolore neuropatico associato a sclerosi multipla o ad altre sindromi centrali