[Numero 10 - Articolo 1. Gennaio 2007] Marcatori biologici multipli per la predizione di primi eventi cardiovascolari maggiori, e di morte.

Lo Studio
I fattori di rischio cardiovascolari tradizionali, che comprendono dislipidemia, fumo, ipertensione, diabete mellito, sono stati implementati in algoritmi per la valutazione del rischio nella popolazione generale. Questi fattori però da soli non spiegano completamente il rischio cardiovascolare. C’è quindi un notevole interesse nell’uso di nuovi marcatori biologici per identificare le persone che sono a rischio di sviluppare malattie cardiovascolari, e che potrebbero quindi essere oggetto di misure preventive. Molti marcatori biologici sono stati correlati al rischio cardiovascolare nelle persone visitate in ambulatorio. Dieci di questi hanno dimostrato l’associazione con la morte o gli eventi cardiovascolari, hanno una spiegazione biologica plausibile, e sono disponibili per esami di laboratorio. In particolare si tratta di:

marcatori di infiammazione: proteina C reattiva
marcatori di attività neuro-ormonale:

• peptide natriuretico di tipo B
• peptide natriuretico pro-atriale N- terminale
• aldosterone nel siero
• renina nel plasma

marcatori di trombosi e infiammazione: fibrinogeno
marcatori di funzione endoteliale e potenziale fibrinolitico: inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1
marcatori di trombosi: D-dimero marcatori di stress ossidativo e di funzione endoteliale: omocisteina
marcatori di funzione endoteliale glomerulare: rapporto urinario albumina creatinina

Gli autori dello studio hanno quindi valutato la possibilità di migliorare la stratificazione del rischio nella popolazione generale con la misura simultanea di diversi marcatori biologici.Lo studio è stato condotto all’interno dello studio di Framingham, su 3209 soggetti di età media di 59 anni, seguiti per una media di sette anni. Di questi, il 53% erano di sesso femminile, e il 6% già affetti da malattie cardiovascolari maggiori. Lo studio ha valutato l’insorgenza di due eventi: la morte per qualunque causa, e gli eventi cardiovascolari maggiori: infarto miocardico fatale e non fatale, insufficienza coronarica (definita come angina prolungata con alterazioni elettrocardiografiche documentate), scompenso cardiaco e ictus. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti che già presentavano queste patologie. L’angina pectoris, la claudicatio intermittens, e gli attacchi ischemici transitori sono stati classificati come eventi cardiovascolari “non maggiori”.

I risultati
Nel periodo di osservazione, che è durato fino a 10 anni (mediana 7,4 anni), sono morti 207 soggetti (72 di sesso femminile) pari al 6%, mentre 169 (68 di sesso femminile), pari al 6% del totale (esclusi i soggetti già affetti), hanno avuto un evento cardiovascolare maggiore. I marcatori biologici sono stati associati ad entrambi gli eventi con modelli statistici aggiustati per i fattori di rischio convenzionali. Sono stati quindi applicati dei modelli statistici di eliminazione a ritroso per valutare i rispettivi fattori predittivi.
Per quanto riguarda l’evento “morte per tutte le cause” i risultati sono stati seguenti:

Rispetto agli eventi cardiovascolari maggiori:

I marcatori così selezionati sono stati inclusi in un punteggio per definire tre livelli di rischio: basso, intermedio e alto. Con questi dati sono state costruite le curve di probabilità cumulativa secondo Kaplan-Meier. I soggetti con punteggio alto avevano rischio di morte quattro volte superiore e un rischio di eventi cardiovascolari maggiori quasi due volte superiore rispetto ai soggetti della classe di rischio bassa. Infine, sono state costruite delle curve per rappresentare i modelli di predizione del rischio secondo i fattori di rischio tradizionali, con o senza i marcatori biologici. Queste curve sono risultate sovrapponibili.

Limiti dello studio
I marcatori esaminati sono stati scelti sulla base di studi clinici sperimentali precedenti, ma anche altre marcatori come la fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine avrebbero potuto aggiungere ulteriori informazioni. Lo studio è stato impostato su di un test multiplo, senza valutare l’associazione di ogni singolo marcatore con gli eventi. Per questo motivo, l’assenza di uno specifico marcatore nel modello finale non implica necessariamente una mancata correlazione. Dal momento che sono stati esclusi gli eventi cardiovascolari “non maggiori” (angina, claudicatio intermittens, attacco ischemico transitorio), il gruppo dei partecipanti non può essere considerato una coorte per lo studio della prevenzione primaria, ma piuttosto il campione di una popolazione non selezionata con rischi di base differenti. Alcuni effetti dei marcatori biologici esaminati possono dipendere in parte dall’adiposità viscerale o dalla resistenza all’insulina; in questa analisi si è tenuto conto dell’indice di massa corporea, ma non è stata valutatala resistenza all’insulina. Questa limitazione potrebbe essere particolarmente rilevante nei confronti della proteina C reattiva e dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno di tipo 1.

Implicazioni per la pratica clinica
Il dosaggio multiplo dei marcatori biologici aggiunge poco alla valutazione del rischio cardiovascolare calcolata con i fattori di rischio convenzionali. Questa valutazione potrebbe tuttavia essere utile per identificare sottogruppi particolari: ad esempio persone con rischio cardiovascolare intermedio, nei quali un aggiustamento del rischio potrebbe influenzare l’aggressività degli interventi preventivi, come ad esempio la riduzione del colesterolo o della pressione arteriosa.