[Numero 11 - Articolo 1. Febbraio 2007] Panorama sull’uso degli oppioidi nelle cure palliative

Introduzione
In questa prima parte di articolo gli Autori prendono in considerazione i farmaci di tipo oppioide più comunemente utilizzati e riassumono le evidenze che supportano il loro uso nel trattamento del dolore cancro correlato, comparando le loro specificità e i loro profili. La morfina è l’oppiode “maggiore” e di prima scelta nel trattamento del dolore moderato- severo in accordo con le linee guida dell’WHO ed è il riferimento a cui vengono comparati tutti i nuovi analgesici. La scala dell’WHO per l’analgesia raccomanda una strategia terapeutica per cui aumentando la severità del dolore si prescrivano le dosi di analgesico spostandosi da uno scalino della scala del dolore al successivo Ottenere un buon risultato con una terapia con oppioidi richiede conoscenza delle formulazioni, della specifica farmacocinetica, potenza e durata dell’analgesia. Esistono variazioni interindividuali molto grandi sia nella risposta che nella tossicità. Per raggiungere l’effetto terapeutico nella pratica clinica gli oppioidi debbono essere utilizzati con gradualità (titolazione) per evitarne la tossicità e gli effetti collaterali. L’inefficacia nei termini di risultato analgesico può essere ovviato passando ad un farmaco oppiode alternativo. L’obiettivo finale è il raggiungimento di una buona analgesia e questo significa individualizzare la terapia del paziente in relazione alla sua risposta che dipende in gran parte dal suo profilo genetico.

Morfina
La morfina è il principale acaloide dell’oppio derivato dal papaver somniferum. E’ un potente analgesico che esercita il suo effetto attraverso l’attivazione dei recettori mu. Può essere somministrato per os, per via rettale, per via spinale o per via parenterale ed ha un metabolismo epatico attraverso un enzima in due principali metaboliti :M6G (morfina 6glucuronide di incerta funzione analgesica)e M3G (morfina 3 glucuronide). Il metabolita M3G sarebbe responsabile di alcuni effetti centrali come stanchezza nausea vomito depressione respiratoria e coma, anche se questo è ancora controverso) Uno studio osservazionale su 143 centri europei di cure palliative evidenzia che la morfina è l’oppioide più frequentemente usato per la cura del dolore moderato-severo con più del 50% dei pazienti che lo assumono o in forma orale o parenterale. Nondimeno la grande variabilità nella risposta individuale fa sì che non tutti si giovino della terapia con morfina. Alcuni individui non raggiungono l’atteso grado di analgesia, altri sviluppano effetti collaterali dose limitanti. Le evidenze che stanno emergendo individuano nel polimorfismo genetico la causa della variabilità interindividuale nella risposta al farmaco.Tuttavia al momento la morfina è da considerarsi l’analgesico di scelta.

Codeina
La codeina è un alcaloide dell’oppio che presenta un buon assorbimento gastroenterico. Il suo effetto analgesico si esplica soprattutto attraverso la trasformazione in morfina da parte del citocromo P450 (CYP) 2D6, infatti l’inibizione di questo citocromo rende virtualmente inefficace la codeina. Tuttavia malgrado l’inibizione farmacologia con chinidina l’effetto analgesico della codeina non svanisce completamente, in piccola parte permane. Peraltro gli effetti collaterali codeino –correlati (sonnolenza e prolungato transito gastroenterico) sono indipendenti dalla concentrazione ematica del farmaco e questo suggerisce la presenza di un’attività intrinseca della codeina o di uno dei suoi metaboliti. La codeina è un’oppioide debole e corrisponde allo step 2 della scala della scala analgesica. Uno studio osservazionale recente evidenzia che è usata per trattare l’ 8% dei pazienti trattati per dolore. Mentre è validata la sua efficacia nel trattamento del dolore non oncologico,vi sono pochi trials che ne validano l’uso nel dolore cancro correlato. Nel paziente oncologico la codeina è stata dimostrata essere più efficace del placebo ma il suo effetto analgesico non aumenta se usata in combinazione col diclofenac.Nel dolore non oncologico il beneficio delle preparazioni codeina-paracetamolo paragonate con il solo paracetamolo si mostra comunque analgesico debole. In letteratura è discussa l’utilità di omettere gli analgesici di secondo livello, come la codeina, dalla scala per l’ analgesia, e quindi trattare direttamente i pazienti con oppioidi forti. Questo comportamento potrebbe migliorare il controllo del dolore e ridurre la frequenza dei successivi cambi di farmaco, anche se d’altro canto potrebbe comportare maggiori effetti secondari indotti.

Diamorfina (diacetil morfina)
La diacetil mofina è un derivato semisintetico della morfina di cui è un analogo. Nella pratica clinica non è molto usata.La diamorfina è più solubile e lipofila della morfina e ha perciò dei vantaggi nell’uso parenterale.E’ incerto se per svolgere il suo effetto analgesico si leghi direttamente con il recettore mu (MOR) oppure agisca anche su altri recettori. Se somministrata sottocute o intramuscolo è due o tre volte più efficace della morfina orale.Comparata con la morfina l’iniezione intramuscolare di diamorfina inizia il proprio effetto più rapidamente e gli effetti collaterali sono paragonabili. La maggior solubilità è particolarmente utile quando si tratta di pazienti che necessitano di dosi particolarmente elevate di oppioidi sottocutanei.

Ossicodone
L’ossicodone è un derivato semisintetico della tebaina. E’ un oppiode maggiore usato in alternativa alla morfina.Come la morfina può essere somministrato per via orale, intraspinale, rettale e parenterale. La principale differenza farmacocinetica tra morfina e ossicodone è la maggiore biodisponibilità di quest’ultimo.La clearance dell’ossicodone diminuisce nei pazienti con insufficienza epatica.

Più del 19% dell’ossicodone viene eliminato immodificato nelle urine, e nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa il picco plasmatici dell’ossicodone e norossicodone (suo principale metabolita) sono aumentati rispettivamente del 50% e 20%. Nell’insufficienza renale cronica l’emivita è significativamente aumentata. La potenza analgesica è 1,5-2 volte superiore a quella della morfina e questo a dispetto di un legame meno forte con i recettori mu rispetto alla morfina. Studi sugli animali hanno dimostrato che l’effetto antinocicettivo dell’ossicodone è mediato dai recettori k degli oppioidi e questo forse può spiegare la differenza di efficacia. Le formulazioni a rilascio modificato (MR) combinano il pronto inizio di azione della formulazione a rilascio intermedio (15 minuti) con una prolungata durata dell’azione. Le nuove formulazioni di ossicodone e morfina hanno prodotto in questi anni i maggiori risultati in termini di sollievo dal dolore permettendo un’analgesia stabile nel dolore da cancro. La formulazione a rilascio modificato da sollievo dal dolore per 12 ore. L’inizio dell’analgesia è più precoce con MR ossicodone di quanto non si verifichi con la formulazione ritardo della morfina. Studi randomizzati che includevano 178 pazienti di cui 139 (il 78%) ha completato il protocollo dimostrano che MR ossicodone e MR morfina danno un’adeguata analgesia nel dolore moderato- severo da cancro. Le dosi equianalgesiche di ossicodone:morfina variano da 3:4 a 1:2 e gli effetti collaterali riportati erano quelli tipici per i farmaci oppioidi, per questo la morfina rimane l’oppioide di prima scelta nel dolore moderato-severo da cancro.

Rilevanza per la Medicina Generale
L’obiettivo in Medicina Generale nella terapia del dolore da cancro è quello di utilizzare con appropriatezza i farmaci oppioidi ad iniziare da quelli che hanno maggior evidenza di efficacia, di più basso costo e di più facile reperibilità. Morfina e Ossicodone sono i farmaci per i quali le evidenza indicano come scelta prioritaria.

Commento del Revisore
L’articolo, forse un po’ di tipo”scolastico”, ha l’utilità di riportare le esperienze dei maggiori centri di terapia del dolore Europei con le relative revisioni critiche, focalizzando l’attenzione su farmaci di riferimento.