[Numero 11 - Articolo 3. Febbraio 2007] Incidenza di diabete nei trial clinici di farmaci antiipertensivi: una “metanalisi di rete

Sintesi
Indagare il rapporto esistente, e conosciuto sin dal 1958, tra farmaci antiipertensivi e insorgenza di ridotta tolleranza glucidica e diabete: è quanto si propone l’articolo in questione che si basa su un particolare tipo di metanalisi (network metanalysis) per confrontare i diversi farmaci antiipertensivi riguardo la loro influenza sullo sviluppo di diabete mellito. Le metanalisi tradizionali, che si propongono di sommare tutti i dati esistenti da trials clinici nel confronto tra due o più classi di farmaci, mostrano, sulle terapie antiipertensive, una notevole eterogeneità per farmaci che agiscono direttamente sull’asse renina-angiotensina, calcio-antagonisti, diuretici e beta bloccanti. Inoltre non consentono di valutare farmaci che non sono stati sottoposti a confronto diretto (peer to peer). Diversi trial clinici di lungo periodo hanno riportato differenze significative, nell’incidenza di diabete, tra i diversi gruppi di pazienti trattati con i diversi farmaci. Quattro metanalisi indipendenti hanno mostrato che farmaci inibitori diretti del sistema renina-angiotensina riducono il rischio di incidenza di diabete, ma non vi sono dati di confronto diretto tra ace inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensinogeno I. Inoltre, poiché l’ipertensione arteriosa è spesso associata a ridotta tolleranza glucidica, insulinoresistenza ed obesità molti pazienti sviluppano diabete anche quando trattati con placebo. Le metanalisi di rete sono una nuova tecnica statistica che consente confronti diretti ed indiretti anche quando due strategie terapeutiche non sono state sottoposte a confronto diretto (ad es. ace-inibitori versus sartani). Possono essere sommati trials clinici randomizzati di differenti strategie terapeutiche ed avere una stima per la loro associazione ad un determinato end-point.
Lo studio in questione adotta questo tipo di analisi per stimare il rischio relativo di sviluppo di diabete durante trattamenti cronici con una classe iniziale di farmaco antiipertensivo sulla base dei dati disponibili sull’incidenza di diabete o ridotta tolleranza glucidica, nei trials clinici prescelti ed inderiti nella meanalisi.

Metodi e Risultati
Una revisione sistematica, dal 1966 al 15 settembre 2006, ha identificato RCT, di lungo periodo, relativi a farmaci antiipertensivi che contenessero la valutazione dell’incidenza di diabete. La ricerca, ripetuta quattro volte da revisori tra di loro indipendenti, su MEDLLINE, COCHRANE collaboration’s Database of Systematic Reviews, PUBMED, e OVIDWEB, ha usato, in combinazione, i termini MeSH relativi a diabete mellito tipo 2, farmaci antiipertensivi, rct, ACE inibitori, Bloccanti angiotensinogeno, betabloccanti, diuretici, calcio antagonisti, placebo, e metanalisi. La figura 1 tratta dall’articolo, mostra la identificazione e selezione dei trials usati per la metanalisi:

I dati, provenienti dagli studi selezionati, inseriti in un foglio elettronico, sono stati sottoposti a metanalisi tradizionale (metodo Mantel e Haenszel) ed al test Riley-Day per la valutazione del livello di eterogeneità. La network metanalysis è stata effettuata mediante un programma specifico ( Lumley ). Nella figura 2 è mostrata la tabella riassuntiva con l’indicazione degli studi, l’anno di svolgimento, la durata, i farmaci a confronto nel trial stesso (farmaco 1, farmaco 2 ed eventuale terzo farmaco), la rispettva incidenza di nuovi casi di diabete e l’incidenza totale.

Il confronto, riguardo l’incidenza di diabete, tra le classi di antiipertensivi, è mostrato, con molta efficacia, nella figura 3 che segue. La freccia parte dal farmaco con maggiore incidenza di diabete, in base a odds-ratio delle metanalisi tradizionali, provenienti dal confronto diretto di farmaci. La propensione generale, di ogni classe di farmaco, a favorire l’insorgenza di diabete è visivamente valutabile in base al numero di frecce che partono dal farmaco stesso.

Il risultato specifico della metanalisi di rete è invece mostrato nella figura 4, in cui, con la classe dei diuretici come standard di confronto, si valuta il diverso rischio di sviluppo di malattia diabetica, per i diversi antiipertensivi. Nonostante l’uso di informazioni provenienti da differenti studi, con popolazioni diverse, il modello ha un basso valore di incoerenza (0.000017) e questo costituisce un importante elemento di validità delle osservazioni riportate. I pazienti dei vari trials sono in totale 143.153. Una terapia iniziale con Bloccanti del recettore dell’angiotensinogeno I, ace inibitori, ca-antagonisti, placebo, è associata con una incidenza più bassa di nuovi casi di diabete rispetto ad un inizio con farmaco della classe dei diuretici. Poiché la metanalisi di rete non ha uno standard predeterminato, ma si limita a calcolare e confrontare le interrelazioni tra tutti i farmaci, il riferimento può essere anche il placebo e, anche in questo caso, la successione delle varie classi in base alla “diabetogenicità, rimane invariata.

ARB e ACE-inibitori sono i farmaci antiipertensivi con minore incidenza di nuovi casi di diabete seguiti da ca-antagonisti, placebo, betabloccanti e diuretici. SI può osservare come il confronto riguardi anche i farmaci che non sono mai stati confrontati direttamente tra di loro (ACE-inibitori Vs. ARB).In questo senso la tecnica della network-metanalisi supera l’eterogeneità nelle metanalisi tradizionali attribuendo un rischio per tutte le classi di farmaci antiipertensivi.

Osservazioni
Dopo una disamina delle principali motivazioni farmacologiche che conducono all’ aumento o riduzione del rischio di diabete durante l’uso di farmaci antiipertensivi (differente azione sulle chinine circolanti, azione sul rilascio di insulina e sulla sensibilità periferica all’insulina stessa, interazione con sistema simpatico ed adipociti..), l’articolo si sofferma sulle limitazioni dello studio e delle affermazioni in esso contenute. Riporto i principali:

• L’incidenza di diabete rappresenta raramente un end-point predeterminato. E’ uno degli end-point primari negli studi ALPINE, DREAM e un end-point secondario dello studio VALUE ed ASCOT;
  
• In conseguenza di questo la sensibilità nella rilevazione dell’incidenza del diabete, tra i diversi trials, non è stata uniforme con applicazione di criteri diversi (dalla valutazione mediante OGTT, alla singola valutazione della glicemia a digiuno, al self report da parte del paziente);
  
• Alcuni trials si riferiscono ai criteri diagnostici di diabete precedenti la definizione del 1999 e relativi a valori glicemici di 140 mg/dl con possibilità di variazioni di incidenza significative
  
• I farmaci sono stati riuniti nelle diverse classi farmacologiche, senza tener conto della possibile esistenza di differenze tra varie molecole all’interno della stessa classe (ad esempio carvedilolo e metoprololo; clortalidone ed idroclorotiazide…).

Rilevanza per la Medicina Generale
Il problema dell’approccio terapeutico alla patologia ipertensivaè sicuramente rilevante per l’impegno professionale del MMG. La scelta di un farmaco rispetto all’altro o di una classe di famraci rispetto all’altra deve essere basata su motivazioni solide che tengono conto di un insieme di fattori che vanno dalla tollerabilità all’efficacia, alla valutazioe farmacoeconomica (gli antiipertensivi rappresentano la maggior voce di costo della spesa farmaceutica). L’approccio tradizionale ha visto classi di farmaci, quali beta-bloccanti e diuretici, ai primi posti nella scelta iniziale con riflessi economici positivi legati al basso costo di queste classi farmacologiche. In questo senso si sono realizzati in Italia diversi progetti aziendali e protocolli con questo tipo di raccomandazione.
Le linee guida americane JNC VII, del 2003, raccomandanol’uso dei diuretici per la maggioranza dei pazienti con ipertensione non complicata ed anche per il documento europeo (ESC-ESH) beta-bloccanti e diuretici sono, alla pari di tutte le altre classi farmacologiche, indicate per la prima scelta. Ma il processo di revisione di queste indicazioni è in corso e le più recenti linee guida inglesi (NICE) hanno retrocesso la posizione di queste classi farmacologiche (in particolare i beta-bloccanti, al di fuori di indicazioni specifiche, diventano farmaci di 3°-4° scelta). Le osservazioni contenute in quest’articolo, pur con le importanti limitazioni riportate dagli stessi autori, porta a riflessioni importanti, già presenti in molti altri lavori (presenti in sintesi all’interno degli articoli “ASCO”) sui farmaci da usare alla luce dell’aumento del rischio di contrarre diabete da parte dei pazienti ipertesi. Il primo e più importante messaggio pratico è la non appropriatezza, alla luce di questi lavori ed evidenze, della assciazione beta-bloccante-diuretico come scelta iniziale. Poiché le differenze assolute nell’incidenza di diabete tra i vari farmaci antiipertensivi sono piccole (< al 3-6%) casistiche limitate e periodi di follow-up non abbastanza lunghi possono limitare le evidenze emerse ed in particolare la valutazione dell’aumento del rischio cardiovascolare legato alla maggior incidenza di diabete. Uno studio longitudinale di coorte, effetuato in Italia, ha mostrato un incremento significativo del rischio CV, ma lo stesso incremento non e’ stato osservato nella popolazione che ha sviluppato diabete, dopo randomizzazione alla terapia antiipertensiva negli studi ALLHAT, SHEP, MONICA (finlandese) e VALUE dopo un follow-up medio, rispettivamente, di 4,9 anni, 14,3 anni, 10 anni e 5 anni.
Gli studi con follow-up più lunghi possono aiutare a definire il rapporto temporale tra l’incidenza del diabete e l’incremento del rischio CV. Sono tuttora in corso studi che potranno fornire dati di maggiore qualità per aiutare a stabilire l’importanza degli effetti glicemici dei farmaci antiipertensivi usati comunemente. L’incidenza di diabete è un end-point primario nello studio NAVIGATOR (in corso) ed è un endpoint secondario degli studi ON-TARGET e TRASCEND. I risultati di questi trials possono essere di aiuto soprattutto nello stabilire se ace-inibitori e sartani abbiano effetti significativamente differenti riguardo l’incidenza di diabete. In attesa di questi risultati le osservazioni di questa “network metanalysis” risultano comunque interessanti ed utili per il medico di medicina generale.