[Numero 12 - Articolo 3. Marzo 2007] Confronto tra l’associazione della Terapia Anticoagulante Orale con l’Aspirina e la Terapia Anticoagulante Orale da sola nei pazienti a rischio per malattia cardiovascolare.

L’associazione di Acido Acetil-salicilico (ASA) a basse dosi (minore uguale a 100 mg/die) alla Terapia Anticoagulante Orale (TAO) è stata proposta nei pazienti con protesi valvolare meccanica ad alto rischio per la concomitanza di fibrillazione atriale o cardiopatia ischemica o nei pazienti che nonostante abbiano raggiunto un valore ottimale di INR manifestano segni di tromboembolismo arterioso. Questa indicazione è suffragata dalla letteratura scientifica e raccomandata dalle linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP) . Nonostante non vi siano solide evidenze, l’associazione TAO+ASA è stata proposta anche in pazienti con fibrillazione atriale permanente ad alto rischio di ictus o con coronaropatia concomitante. In questi pazienti l’associazione sarebbe indicata in quanto capace di modificare favorevolmente sia il rischio di eventi trombo-embolici sia il rischio di eventi ischemici. Pertanto, gli autori si sono proposti di verificare se, attraverso una meta analisi della letteratura scientifica disponibile, fosse possibile ricavare delle evidenze sulla efficacia e sulla tollerabilità dell’associazione TAO+ASA nei pazienti ad alto rischio trombotico e ischemico ma non portatori di protesi valvolari meccaniche.

Metodo
Sono state consultate le banche dati di Medline, Embase ed il registro Cochrane dei Trials Controllati alla ricerca di studi con le seguenti caratteristiche:

1. essere trials clinici controllati su pazienti adulti in TAO;
2. aver confrontato la TAO con l’associazione TAO+ASA, utilizzando la stessa dose fissa di anticoagulante lo stesso INR target nei due bracci di trattamento;
3. aver efettuato un follow-up di almeno 3 mesi;
4. aver documentato in modo obiettivo almeno un outcome predefinito (tromboembolismo arterioso, mortalità, sanguinamento maggiore).

La qualità degli studi è stata valutata da due revisori, che non conoscevano i nomi degli autori e la rivista sulla quale gli studi erano stati pubblicati, utilizzando un sistema di punteggio validato. Gli stessi revisori hanno estratto i dati relativi agli outcome: tromboembolismo arterioso, mortalità per tutte le cause e sanguinamento maggiore. Sono stati considerati episodi di tromboembolismo arterioso: l’infarto miocardico, l’angina instabile ospedalizzata, l’ictus, l’attacco ischemico transitorio, l’embolismo sistemico. Sono stati considerati sanguinamenti maggiori i casi che avevano richiesto una trasfusione di almeno due unità di globuli rossi, in cui l’emorragia aveva interessato una sede critica (per esempio le emorragie intracraniche) o i casi fatali. Il rischio relativo di sviluppare ciascuno degli outcome tra i pazienti esposti ai due trattamenti è stato espresso come odds ratio (OR). L’analisi è stata condotta anche in tre sottogruppi caratterizzati dalla diversa indicazione alla TAO (protesi valvolare meccanica, cardiopatia ischemica, fibrillazione atriale).

Risultati
Sono stati selezionati 858 studi potenzialmente eleggibili. La valutazione dei criteri di selezione ha portato ad includerne solo 10. Tra questi vi erano; 5 studi su pazienti con protesi valvolari meccaniche, 2 studi su pazienti con fibrillazione atriale, 2 studi su pazienti con cardiopatia ischemica, 1 studio su pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Gli studi selezionati hanno consentito di valutare i trattamenti in una popolazione complessiva di 4180 soggetti. L’analisi degli outcome ha dimostrato che l’aggiunta di ASA alla TAO è in grado di ridurre significativamente il rischio di tromboembolismo (1 caso evitato ogni 40 pazienti trattati) mentre non comporta differenze significative per quanto riguarda la mortalità globale. L’incidenza dei sanguinamenti maggiori è significativamente aumentata (1 caso in più ogni 100 pazienti trattati).

L’analisi dei sottogruppi ha evidenziato come la riduzione degli eventi tromboembolici si verifichi a vantaggio esclusivo dei pazienti con protesi valvolari meccaniche, mentre nei pazienti con fibrillazione atriale o con cardiopatia ischemica il beneficio è del tutto assente o statisticamente non significativo. I pazienti con protesi valvolare sono risultati anche esposti ad un maggior rischio di sanguinamento maggiore. Non si sono evidenziate differenze significative in nessuno dei tre sottogruppi per quanto riguarda la mortalità per tutte le cause.

Conclusioni
Gli autori concludono che la metaanalisi conferma il beneficio della associazione TAO+ASA rispetto alla sola TAO soltanto nei pazienti con protesi valvolare meccanica e che, pertanto, l’utilizzo della stessa associazione in altre categorie di pazienti non è giustificato.

Rilevanza per la Medicina Generale
L’associazione TAO+ASA viene proposta per pazienti nei quali il rischio trombo embolico é elevato o coesiste con un elevato rischio ischemico. Si tratta di una categoria numericamente non irrilevante di soggetti anche nell’ottica della Medicina Generale (si pensi ai pazienti con fibrillazione atriale e cardiopatia ischemica o diabete mellito). Anche quando non prescrive autonomamente il trattamento anticoagulante/antitrombotico, il Medico di Medicina Generale ha un ruolo fondamentale nel verificarne la compatibilità con le terapie concomitanti, nel sostenere la compliance del paziente anche mediante una corretta informazione sui rischi e sui benefici, nel verificare periodicamente che il trattamento prescritto sia conforme alle indicazioni delle linee guida e alla migliore evidenza scientifica. Il presente lavoro dà un contributo alla definizione delle indicazioni della associazione TAO+ASA e pertanto rappresenta uno strumento utile nella pratica professionale del Medico di Medicina Generale.

Limiti dello Studio
Il limite principale di questa metaanalisi è rappresentato dal numero limitato di studi e dalla ridotta dimensione delle relative casistiche riguardanti i pazienti con fibrillazione atriale o cardiopatia ischemica. Per questo le conclusioni non fanno che ribadire l’efficacia già nota della associazione TAO+ASA nei portatori di protesi meccaniche mentre nessuna conclusione può essere tratta sulle altre categorie di pazienti, come dimostrato dalla notevole ampiezza degli intervalli di confidenza. Inoltre, il dosaggio basso (minore o uguale a 100 mg/die) di ASA è stato utilizzato in 6 dei 10 studi, mentre negli altri è stato utilizzato un dosaggio variabile tra 200 e 1000 mg/die. L’utilizzo di alti dosaggi, non raccomandati nelle attuali linee guida, può aver condizionato significativamente i risultati in termini di efficacia e di tollerabilità, limitandone la validità esterna.

Conclusioni del revisore
Sulla scorta delle indicazioni di questa metaanalisi le indicazioni alla terapia di associazione TAO+ASA restano limitate ai soggetti con protesi valvolare meccanica ad alto rischio trombo-embolico e, pertanto, ad un numero davvero esiguo di pazienti, soprattutto dal punto di vista del Medico di Medicina Generale. Assai più interessante appare la possibile indicazione nei pazienti con fibrillazione atriale o con cardiopatia ischemica ma in questo ambito i dati disponibili sono poco significativi per cui la terapia di associazione andrebbe evitata in attesa di nuove evidenza scientifiche. Le linee guida italiane SPREAD pur citando nel testo la raccomandazione dell’ACCP non includono nelle raccomandazioni sintetiche la terapia di associazione TAO+ASA. Pertanto, nell’ottica del miglioramento della qualità dell’assistenza ai pazienti ad aumentato rischio trombo embolico, l’obiettivo prioritario resta quello di colmare il divario tra le possibili indicazioni della TAO ed il numero di pazienti nei quali essa viene correttamente applicata.

Note:
[1] Chest. 2004;126:457S-482S - http://www.chestjournal.org/cgi/reprint/126/3_suppl/457S
[2] Ictus cerebrale: linee guida italiane di prevenzione e trattamento (SPREAD). IV edizione – marzo 2005. http://www.spread.it/