[Numero 13. Maggio 2013] Rischio cardiovascolare specifico associato a farmaci anti-infiammatori non steroidei in pazienti con infarto miocardico - uno studio nazionale

Introduzione
I Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) risultano associati ad un aumentato rischio cardiovascolare e poiché sono ampiamente utilizzati, il loro impiego costituisce un grave problema di salute pubblica. In alcune nazioni, questi farmaci sono disponibili come farmaci da banco e nonostante gli avvertimenti relativi agli sfavorevoli effetti cardiovascolari, in Danimarca è stato rilevato un aumento della loro vendita. I dati relativi alla mortalità specifica associata all’utilizzo di FANS in pazienti con precedente malattia cardiovascolare sono scarsi.
Indagini sulle specifiche cause di mortalità e morbilità cardiovascolari associata ai FANS in una popolazione altamente selezionata di pazienti con precedente infarto miocardico può fornire ulteriori dettagli alla conoscenza del rischio cardiovascolare di questi farmaci.
L’obiettivo di questo studio è individuare le cause specifiche di mortalità e morbilità cardiovascolare associate all’uso di FANS in pazienti affetti da precedente infarto del miocardio.

Disegno dello studio
Studio di coorte condotto in Danimarca nei pazienti con pregresso primo infarto del miocardio verificatosi tra il 1997 ed il 2009.

Origine dei dati
In Danimarca ogni residente possiede un numero di identificazione univoco e permanente che consente ricerche incrociate tra vari registri nazionali. I dati analizzati in questo studio derivano dal Registro Nazionale Danese che contiene tutti i ricoveri avvenuti dal 1978 con relative diagnosi sia principali che supplementari codificate secondo l’International Classification of Desease (ICD-8 ed ICD-10); i decessi o la presenza in vita derivano dal Central Person Registry e le cause di morte dal Registro Nazionale delle Cause di Morte che utilizza la codifica ICD-10.
Le informazioni sulle terapie farmacologiche sono state ottenute dal National Prescription Registry che conserva la documentazione di tutte le prescrizioni di farmaci dispensati dalle farmacie danesi dal 1995, la data di spedizione, la quantità, il dosaggio, la formulazione ed il medico che rilascia la prescrizione. I dati relativi allo status socioeconomico derivano dalla banca dati integrata di ricerca per il mercato del lavoro basata su informazioni fiscali molto precise.

Dosaggi e durata delle terapie con FANS
Il National Prescription Registry non contiene informazioni inerenti il dosaggio giornaliero dei farmaci. Per ogni FANS abbiamo creato un algoritmo descritto in un precedente studio in cui sono stati definiti per il farmaco utilizzato i dosaggi minimi, massimi ed abituali. Per verificare una eventuale correlazione tra i dosaggi dei farmaci e gli obiettivi dello studio (valutazione del rischio cardiovascolare associato all’assunzione di FANS nel postinfarto) i dosaggi di due inibitori delle COX-2 ( rofecoxib e celecoxib) e di tre FANS ( ibuprofene, diclofenac e naproxene) furono suddivisi in alti e bassi; l’alto dosaggio è stato definito quello superiore al limite minimo raccomandato : superiore ai 1200 mg per l’ibuprofene, ai 100 mg per il diclofenac, ai 500 mg per il naprossene, ai 25 mg per il rofecoxib e 200 mg per il celecoxib.

Selezione dei pazienti e follow-up
Sono stati identificati tutti i pazienti ricoverati per la prima volta per infarto del miocardio (ICD-10 I21- I22) dal 1997 al 2009 e studiati i soggetti in vita dopo trenta giorni dalla dimissione. I pazienti sono stati seguiti fino al verificarsi di uno dei seguenti eventi: malattie cardiovascolari oggetto dello studio (morte cardiovascolare, morte per coronaropatia, infarto del miocardio, stroke fatale o non fatale), mortalità per altre cause, emigrazione, termine dello studio (31.12.2009). Sono state identificate inoltre tutte le prescrizioni di FANS successive a 30 giorni dalla dimissione per infarto utilizzando il registro nazionale delle prescrizioni. Sono stati analizzati separatamente i COX-2 selettivi rofecoxib e celecoxib ed i FANS non selettivi più utilizzati in Danimarca: ibuprofene, diclofenac e naprossene.

End-points
Gli end-points considerati nello studio sono stati la morte cardiovascolare (ICD-10 codici I00- I99) e due end points combinati: morte coronarica ed infarto del miocardio non mortale (I20-I 25) e stroke fatale e non fatale (I60- I64)

Analisi statistiche
Il rischi associati all’assunzione di FANS sono stati valutati impiegando i tassi di incidenza ed il modello Cox proportional hazard. I dati sono stati aggiustati in base all’età, sesso, anno di ospedalizzazione, assunzione di terapie concomitanti, comorbidità e status socio-economico.

Risultati
Dal 1997 al 2009 vennero ricoverati per un primo infarto del miocardio 128.418 pazienti; di questi il 76,1% (97.698 individui) dopo 30 giorni dalla dimissione non presentarono ulteriori eventi cardiovascolari e furono pertanto arruolati nello studio. A 43.134 (44,0%) di questi vennero prescritti almeno una volta FANS durante il follow-up. I pazienti che avevano ricevuto prescrizioni di FANS non selettivi risultavano più giovani e più spesso di sesso femminile rispetto a quelli a cui vennero prescritti gli inibitori selettivi delle COX-2 rofecoxib e celecoxib. I pazienti che non assunsero FANS presentavano una maggiore comorbidità e la stessa età degli utilizzatori dei COX-2 inibitori. Il 3,7% dei pazienti assunse il rofecoxib, il 3,8% il celecoxib, il 26,8% l’ibuprofene, ed il 14,8 il diclofenac. Durante il follow-up 23.321 pazienti morirono per cause cardiovascolari, 26.513 morirono di morte coronarica o vennero colpiti da infarto non fatale mentre 7381 vennero colpiti da stroke fatale o non fatale. La distribuzione delle cause di morte in pazienti con pregresso infarto sottoposti o meno ad assunzione di FANS è illustrata nella tabella 2. I tassi di incidenza e di Hazard Ratio degli specifici endpoints sono riportati nelle figure 1, 2, e 3

L’utilizzo dei FANS complessivamente considerati in questo studio ( rofecoxib celecoxib, ibuprofene, diclofenac e naprossene) è risultato associato con un aumentato rischio dei tre endpoints ma specialmente con la morte cardiovascolare e con quello composito morte coronarica ed infarto non fatale Considerati singolarmente Il rofecoxib è risultato associato con un aumentato rischio di morte coronarica ( HR 1,65) e morte cardiovascolare (HR 1,66). Il celecoxib ha mostrato possedere un minor rischio di morte cardiovascolare, coronarica e di stroke rispetto al rofecoxib ma comunque aumentato rispetto alla non assunzione. Il diclofenac è risultato associato con un maggior rischio di morte cardiovascolare e coronarica con una relazione dose-dipendente. L’ibuprofene ha mostrato una relazione dose-dipendente tra rischi e dosaggio possedendo un rischio ridotto di morte coronarica a basse dosi ed un rischio incrementato ad alti dosaggi.. Il naprossene infine è risultato associato ad un rischio inferiore di tutti gli endpoints sebbene con modalità dosedipendente.

Ulteriori analisi
Quasi la metà degli individui deceduti durante il trattamento con FANS sono morti per cause non cardiovascolari. Abbiamo quindi effettuato ulteriori indagini che hanno mostrato una minore incidenza di morte per cause non cardiovascolari durante l’assunzione di FANS Nel complesso, l’incidenza di malattie non cardiovascolari come le infezioni era minore dopo il trattamento con FANS. (dati non riportati). Si è constatato inoltre un aumento del rischio di morte per tumori maligni negli utilizzatori di FANS ma due volte inferiore rispetto a quello di morte cardiovascolare. Abbiamo indagato se l’aumento del rischio cardiovascolare persistesse dopo la sospensione dei FANS considerati sia complessivamente che singolarmente; il tempo di non assunzione di questi venne suddiviso in tre periodi di 14, 30 e 90 giorni. E’ stato rilevato che l’aumento del rischio cardiovascolare regrediva completamente in poco tempo ritornando al livello basale dopo la sospensione dei FANS considerati nel loro insieme; analizzati singolarmente la stessa regressione è stata osservata per il diclofenac e per l’ibuprofene mentre per il rofecoxib il rischio cardiovascolare persisteva aumentato anche dopo la sua sospensione. L’aspirina è disponibile come farmaco da banco di libera vendita e pertanto la spedizione di ricette di questo farmaco è risultata relativamente bassa senza poter stabilire se sia stata sospesa in concomitanza all’assunzione dei FANS.

Discussione
Questo studio ha esaminato le cause specifiche di mortalità e di morbilità cardiovascolari associate all’assunzione di determinati FANS in una popolazione di pazienti con pregresso primo infarto del miocardio verificatosi da più di un mese. L’utilizzo di tutti i FANS considerati è risultato associato ad un aumentato rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare; per l’iboprufene ed il naprossene tale situazione è stata rilevata solo ad alti dosaggi. Abbiamo rilevato una chiara relazione tra il grado di inibizione delle COX-2, dosaggio del farmaco ed aumento del rischio. Il rofecoxib, il celecoxib ed il diclofenac sono caratterizzati da un alto grado di selettività verso le COX-2 ed i nostri risultati potrebbero perciò essere indicativi di un effetto di classe negativo degli inibitori delle COX-2 sugli esiti cardiovascolari. Diversi meccanismi quali ipertensione, insufficienza renale aumento della trombofilia, riduzione della sintesi di prostacicline sono stati proposti per spigare l’aumento del rischio cardiovascolare collegato ai FANS inibitori delle COX-2. Molti studi hanno confermato un aumento del rischio cardiovascolare associato al rofecoxib ed al diclofenac e le raccomandazioni terapeutiche generali invitano ad usare i FANS con cautela e ad non utilizzare gli inibitori selettivi delle COX-2 se possibile. Inoltre i pazienti affetti da malattie cardiovascolari o con elevato rischio cardiovascolare sembrano essere più vulnerabili nei confronti della tossicità cardiovascolare dei FANS. I risultati di questo studio confermano i dati precedenti che dimostrano la non sicurezza del trattamento con FANS nei pazienti con precedente infarto del miocardio. Comunque anche le persone sane che assumono FANS ed in particolare il diclofenac hanno un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Fosbol ed altri hanno analizzato le cause specifiche di rischio cardiovascolare in individui sani associate ad assunzione di FANS ed hanno trovato che molti FANS risultano associati ad un aumentato rischio cardiovascolare e che in particolare il diclofenac ed il rofecoxib si associano ad un aumentato rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare. Poiché il trattamento con i FANS è molto diffuso nella popolazione generale, è importante individuare in questa categoria di farmaci le molecole dotate di maggior profilo di sicurezza da utilizzare solo quando il trattamento non può essere evitato.. Un dato allarmante consiste nel fatto che il diclofenac, uno dei FANS più utilizzati, disponibile come farmaco da banco in molte nazioni e di cui non è generalmente riconosciuta la sua notevole selettività verso le COX-2, risulta associato a un rilevante aumento del rischio di mortalità e morbilità. Nel nostro studio, il naprossene è risultato il FANS dotato di minor rischio cardiovascolare specifico in sintonia con precedenti studi. La sicurezza cardiovascolare del naprossene è stata messa in dubbio da un recente studio randomizzato mirato ad indagare i suoi effetti sul morbo di Alzheimer che è stato interrotto a causa di un eccesso di eventi cardiovascolari imputati al naprossene. L’ibuprofene è diffusamente venduto come farmaco da banco e questo potrebbe indicare una sua particolare sicurezza; tuttavia in una recente metanalisi di Trelle questo farmaco è risultato associato al più alto rischio di ictus ed alle stesse conclusioni è giunto Fosbol che ha rilevato un aumento del rischio di ictus fatale e non fatale collegato all’utilizzo dell’ibubrofene. Noi abbiamo rilevato un aumento non significativo del rischio vascolare associato all’utilizzo dell’ibubrofene, con una relazione dose-dipendente. Considerando pertanto le evidenze attualmente disponibili ed i nostri risultati, il naprossene costituisce un’alternativa più sicura dell’ibuprofene nei pazienti che necessitano di una terapia con FANS.

Punti di forza e limitazioni
Il Principale punto di forza di questo studio è stata la dimensione e la completezza e dei dati e la sua principale limitazione è il carattere solo osservazionale. Non abbiamo nessuna informazione inerente le indicazioni per cui sono stati utilizzati i FANS; i dosaggi impiegati ed i tempi di somministrazione sono stati approssimati. Non sono stati considerati importanti fattori di rischio quali dislipemia, fumo, pressione arteriosa, frazione d’eiezione ventricolare ed obesità. Un’altra limitazione di questo studio riguarda le cause di morte: queste derivano dalla certificazione di morte e precedenti studi hanno rilevato una tendenza a sovrastimare la mortalità cardiovascolare. Gli eventi cardiovascolari non fatali non sottoposti a ricovero inoltre potrebbero non essere stati considerati in quanto non registrati. L’aspirina è disponibile come farmaco da banco e questo spiega perché i pazienti con ricette di aspirina risultino pochi. Un’altra conseguenza è che non vi sono informazioni che possano indicare se l’assunzione di FANS abbia comportato la prematura sospensione dell’aspirina. Poiché è stata documentata in Danimarca una buona aderenza dell’assunzione di aspirina, riteniamo che i pazienti che non spediscono ricette di aspirina la acquistino come farmaco da banco. Un’altra limitazione deriva dal fatto che i pazienti possano non aver assunto i farmaci in maniera regolare con allungamento dei tempi di prescrizione; per controllare questo fenomeno il rischio cardiovascolare è stato controllato anche dopo la sospensione prevista del trattamento. Abbiamo suddiviso i periodi di non assunzione dei FANS in intervalli di 14, 30 e 90 giorni. Considerando i FANS globalmente l’aumento del rischio cardiovascolare cessava dopo poco tempo dalla loro sospensione ritornando al livello basale. Considerati individualmente la stessa tendenza è stata riscontrata con il diclofenac e l’ibuprofene mentre per il rofecoxib l’aumento del rischio rimaneva persistentemente aumentato dopo la sospensione del trattamento.

Conclusioni ed implicazioni cliniche
Questo ampio studio nazionale condotto su pazienti affetti da precedente infarto del miocardio dimostra che alcuni definiti FANS determinano differenti e specifici profili di rischio cardiovascolare. In particolare il refecoxib ed il diclofenac risultano associati ad un alto rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare. I risultati del nostro studio inoltre individuano una relazione dose-dipendente tra i dosaggi dei FANS utilizzati e gli eventi avversi cardiovascolari verificatisi. Ulteriori studi randomizzati sono necessari per stabilire il rischio cardiovascolare associato a determinati FANS in sottogruppi di pazienti con malattie cardiovascolari. Sebbene basato su dati osservazionali il nostro studio fornisce ulteriori elementi che dimostrano un aumento del rischio cardiovascolare associato ai FANS nel post infarto invitando a somministrare con cautela questi farmaci in pazienti con precedente infarto.

Commento all’articolo
L’obiettivo di questo studio di natura osservazionale, di notevoli dimensioni e provvisto di dati accurati e precisi, è stato identificare le cause specifiche di mortalità e morbilità cardiovascolari associate all’utilizzo dei i FANS ed in particolare del rofecoxib, celecoxib, diclofenac, ibuprofene e naprossene in pazienti con prededente primo infarto.
I risultati hanno rilevato che i FANS considerati complessivamente risultano associati ad un aumentato rischio di morte cardiovascolare, di stroke fatale e non fatale e di associazione di morte coronaria ed infarto non fatale. Considerati singolarmente i FANS dotati di un maggior profilo di tossicità cardiovascolare risultano il rofecoxib ed il diclofenac mentre quello provvisto di minor rischio cardiovascolare tra quelli studiati si è dimostrato il naprossene.
Il profilo di pericolosità cardiovascolare secondo gli Autori, in accordo con altri studi, sembra essere correlato alla potenza di inibizione delle COX-2. Il dato allarmante è che al diclofenac non sono riconosciute la sua potenza di inibizione sulle COX-2 ed il suo sfavorevole alto profilo di rischio cardiovascolare confermato anche dalla diffusione del suo uso. Gli Autori inoltre sottolineano che anche nella popolazione sana il diclofenac ha mostrato un aumentato rischio cardiovascolare.
Le conclusioni dell’articolo sono che il rofecoxib ed il diclofenac sono associati ad un aumento della mortalità e morbilità cardiovascolare e devono essere usati con cautela in pazienti affetti da precedente infarto del miocardio.

Considerazioni ed importanza dell’articolo per la Medicina Generale
I risultati derivanti da questo studio confermano l’alto profilo di tossicità cardiovascolare del rofecoxib, motivo per cui venne ritirato dal commercio; nello studio è stato analizzato il periodo compreso dal 1997 al 2009 e poiché il rofecoxib venne ritirato nel 2004 questo spiega la sua presenza nello studio.
Per il Medico di Medicina Generale l’importanza di questo studio deriva dalla dimostrazione che il diclofenac nel gruppo di pazienti studiati è risultato associato ad un aumento di mortalità e morbilità simile a quello del rofecoxib e pertanto deve essere utilizzato con estrema cautela nel post infarto. Le argomentazioni fornite dagli Autori riguardano inoltre l’utilizzo in generale dei FANS e del diclofenac in particolare nella popolazione non affetta da precedenti cardiovascolari indicandone l’associazione con l’aumentato rischio cardiovascolare e la necessità di un loro uso prudente e limitato alla reale necessità. Nello studio non è stato analizzato il profilo di rischio specifico della nimesulide.
Tali conclusioni concordano con quanto indicato nel rapporto dell’EMEA (European Medicines Agency) dell’ottobre 2012 “Farmaci anti-infiammatori e rischio cardiovascolare nella popolazione generale”. In questo importante documento si afferma che i FANS non selettivi sono associati ad un aumentato rischio di eventi trombotici, specialmente quando utilizzati ad alti dosaggi e per lunghi periodi di tempo e pertanto dovrebbero essere utilizzati per il minor tempo possibile ed ai dosaggi più bassi possibili Considerati singolarmente, il naprossene risulta tra tutti i FANS la molecola dotata del minor profilo di rischio cardiovascolare che comunque non può essere escluso; l’ibuprofene ad alti dosaggi comporta un aumento del rischio di eventi trombotici che secondo alcuni studi persiste anche a dosaggi bassi. Il diclofenac, in particolare quando impiegato ad alte dosi, è associato ad un aumentato rischio di eventi trombotici quali infarto del miocardio e stroke; tale molecola possiede il peggior profilo di rischio cardiovascolare rispetto al naprossene e all’ibuprofene, simile agli inibitori delle COX-2. L’aumentato rischio cardiovascolare del diclofenac risulta di circa due volte superiore rispetto al suo non uso e questo dato è molto significativo ai fini della saluta pubblica. Per altri FANS non selettivi non sono disponibili dati sufficienti inerenti il loro rischio trombotico.