[Numero 14 - Articolo 2. Maggio 2007] Una recensione sulla radioterapia ipofrazionata in terapia palliativa

Introduzione
In questo articolo gli Autori rivedono i dati a sostegno dell’uso della radioterapia ipofrazionata nelle cure palliative. In aggiunta al trattamento in singola frazione per le metastasi ossee dolorose, la letteratura disponibile sottolinea come l’applicazione da 2 a 14 dosi esterne frazionate possa dare sollievo per un maggior periodo di tempo in pazienti con prognosi terminale ammalati di cancro del polmone, del retto, della vescica, della prostata, di testa e collo, della milza e dell’apparato ginecologico. Il trattamento ipofrazionato risulta al tempo stesso efficace e di minor costo rispetto alle altre terapie, e di minima tossicità.

Notizie utili ad una miglior comprensione del testo
Il termine ipofrazionamento si riferisce ad una modalità di irradiazione con quale la dose giornaliera è aumentata rispetto al frazionamento cosiddetto “convenzionale” (1.8-2 Gy) liberati in 5 giorni la settimana per 5-8 settimane a seconda del tumore e delle circostanze cliniche. Analogamente la dose totale ed il numero delle frazioni del trattamento sono ridotte, determinando un accorciamento del tempo totale di irradiazione in ottica curativa e limitazioni di ordine radiobiologico, limitano la diffusione di questi schemi di irradiazione.

Materiali e Metodi
Gli Autori si valgono di studi randomizzati, prospettici che valutano il trattamento ipofrazionato comparato con studi a trattamento standard, nelle differenti patologie neoplastiche terminali

• Metastasi ossee
  Dal 50 all’80 % dei pazienti hanno un sollievo significativo dalla radioterapia e dal 10 al 35% ne hanno un sollievo completo. Il miglioramento dei sintomi tipicamente inizia dopo 15 giorni dal trattamento con il periodo di massimo sollievo da 4 a 6 settimane dal trattamento. C’è una miglior risposta alla radioterapia quando questa è somministrata per un dolore moderato piuttosto che severo. Negli ultimi 20 anni si sono fatti 9 grandi trials che comparavano singole frazioni di 8- 10 Gy con frazioni multiple a dosi più alte. In ognuno di questi studi (che includevano un totale di più di 4.000 pazienti) non erano riportate differenze nel sollievo dal dolore fra i due tipi di trattamento. Negli studi che comparavano i risultati di terapie a dose singola con trattamenti di più lunga durata si evidenziava che i casi trattati in singola dose avevano significativo ricorso a successive ripetizioni di trattamento rispetto ai casi trattati con frazioni multiple. Inoltre il costo della terapia ipofrazionata è comunque inferiore rispetto alla terapia in singola dose: uno studio pilota evidenzia che il costo della radioterapia a singola dose per paziente con metastasi ossee dolorose è di $ 6857 , il costo della terapia ipofrazionata in condizioni analoghe è da $1200 a 2500 contro un costo stimato per narcotici e analgesici (nelle stesse situazioni ) che oscilla da $ 9000 a 36.000 per circa 9 mesi di terapia analgesica.
  
• Carcinoma del polmone
  La radioterapia ipofrazionata è anche stata studiata nel setting delle terapie per il carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle passate due decadi si sono riportati i risultati di 13 trials. La chemioterapia non era inclusa nella maggior parte di questi studi e virtualmente tutti gli studi riportati riguardano pazienti con sopravvivenza < 1 anno. Sei studi a singolo braccio hanno confermato la riduzione di intensità dei sintomi dopo radioterapia ipofrazionata in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule. Furono osservati pochi effetti locali e la risposta dei sintomi fu consistente. Le percentuali di sollievo dai sintomi fu la seguente: dispnea dal 40% al 97 %, emottisi dal 77% al 92%, tosse dal 60% al 91% e il dolore dal 70% al 78%. Il sollievo dai sintomi si manteneva per più del 50% del tempo di sopravvivenza. In uno studio retrospettivo nei pazienti che ricevettero la terapia ipofrazionata EBRT per sindrome della vena cava superiore l’approccio di tre frazioni settimanali di 8 Gy per un totale di 24Gy diede una parziale risposta nel 96% dei pazienti e una completa risposta nel 56%.
  
• Neoplasie del tratto ginecologico e genito-urinario
  Neoplasie maligne non controllate dello scavo pelvico possono determinare sintomi importanti come dolore, emorragie, incontinenza e idronefrosi. Su pazienti con avanzate neoplasie maligne pelviche e limitata aspettativa di vita, è stato provato un trattamento abbreviato che è riportato in letteratura e i risultati suggeriscono che si possa ottenere un adeguata riduzione dei sintomi con un regime di terapia ipofrazionata intermittente. Studi vennero condotti anche su neoplasie genitali avanzate, gastrointestinali, carcinomi prostatici con trattamenti a larghi campi in singole frazioni di 10Gy. In uno studio separato fu utilizzata la scelta di frazioni di radioterapia di 10 Gy per trattare con finalità palliative tumori primari avanzati endocervicali e endometriali sanguinanti. Il sanguinamento, insieme con altri sintomi, fu controllato nel 60% dei pazienti per tutto il restante periodo di vita del paziente (tuttavia si manifestò una tossicità intestinale per chi aveva un’aspettativa di vita superiore a 9 mesi). Sono stati sperimentati con successo anche protocolli per ematuria causata da cancro della prostata localmente avanzato e per disturbi legati ad ostruzione delle vie urinarie.
  
• Cancro del retto
  Anche per limitare la necessità di colostomia in forme di cancro avanzato del retto è stato creato un protocollo di ipofrazionamento EBRT, e con successo. Il protocollo prevedeva 30Gy in 6 frazioni somministrate 2 volte a settimana con infusione continua di 5-fluorouracile (pazienti non operabili con cancro colorettale localmente avanzato e metastasi ). Questo protocollo provvedeva un buon sollievo dal dolore e una limitazione della progressione locale della malattia pelvica nel 18% dei casi e con tossicità scarsamente significativa. Il sollievo dal dolore si aveva in una percentuale variabile dal 70% al 90%.
  
• Cancro della vescica
  Uno studio su pazienti anziani (sopra ai 78 anni) con carcinoma della vescica applicò un protocollo che prevedeva 6-Gy settimanalmente, fino a una dose totale di 30 –36Gy. Si ottenne un miglioramento dell’ematuria nel 92% dei casi con un miglioramento della disuria e della pollachiuria del 25% (la sopravvivenza media del gruppo è stata di 9 mesi).Una tecnica di ipofrazionamento applicata a pazienti con malattia più limitata e maggiore aspettativa di vita evidenziava una percentuale di complicanze severe a 5 anni del 33%. Comunque i sintomi che maggiormente si giovano del trattamento sono l’ematuria e il dolore.
  
• Cancro della testa e del collo
  Nelle forme avanzate di cancro della testa e del collo (carcinoma a cellule squamose stadio III e IV chirurgicamente inoperabile) gli studi non hanno evidenziato sostanziali differenze tra i risultati di radioterapia convenzionale frazionata e radioterapia ipofrazionata. In un altro studio sempre di fasi molto avanzate (stadio IV di carcinoma della testa e del collo) si applicava un protocollo di radioterapia palliativa di 20Gy in 5 frazioni applicate settimanalmente; i vantaggi valutati su una percentuale variabile dal 47 al 59% dei casi riguardavano dolore, disfagia, raucedine, tosse e otalgia.
  
• Ipersplenismo
  Le radiazioni possono attenuare anche il dolore associato all’ipersplenismo. La risposta palliativa durava circa 6 mesi, per questo gli Autori raccomandano un approccio radioterapeutico in pazienti con aspettativa di vita<1 anno. La dose totale di radiazioni per un effetto di palliazione è >5Gy. Per i pazienti che avevano una sopravvivenza >6 mesi era possibile un secondo trattamento se soffrivano ancora per la splenomegalia. Comunque, in coloro che hanno performances sufficienti e aspettative di vita più lunghe, gli Autori raccomandano la splenectomia più che la radioterapia
• Risultati
  La radioterapia ipofrazionata provvede una efficace riduzione dei sintomi nelle cure di fine vita. Molti malati terminali hanno bisogno di essere trasportati per l’assistenza medica. Quindi l’intervento ideale prevede una consultazione tra curante e radioterapista e una pianificazione di come effettuare i trattamenti di ipofrazionamento, ovvero una serie di compiti che in un centro di radioterapia occupa un paio di ore. Se poi servono altri trattamenti questi richiedo circa 15 minuti ciascuno Il sollievo dopo la radioterapia comunemente inizia da una settimana a 10 gg dal trattamento, e il beneficio massimo si ha circa in un mese e in molti casi terminali dura fino a fine vita. Conoscere questi tempi è importante in quanto con la comparsa dell’effetto antalgico della radioterapia va spesso rimodulata, riducendola, la posologia dei farmaci analgesici.

   

  Discussione
  Il profilo di tossicità della radioterapia ha dei vantaggi sulle terapie sistemiche dando minore effetto di fatigue e limitando i danni anatomici al sito di applicazione, al contrario della chemioterapia che può avere una tossicità ripetitiva che si somma ad ogni ciclo influenzando negativamente la qualità di vita del paziente. Inoltre va considerato che gli effetti negativi locali della radioterapia durano pochi giorni mentre quelli della chemioterapia si ripetono ad ogni ciclo. Inoltre è stato calcolato che le spese mediche per gestire gli effetti avversi della chemioterapia ammontano a circa $17,000 l’anno per paziente. Il dart-mouth Review analizzando i dati sul costo per 4,7 milioni di pazienti alla fine della loro vita evidenzia che le spese farmacologiche sono di circa 19 miliardi circa senza modificare minimamente gli outcomes. Lo studio indica che la maggior intensità di cure è controproducente per certe diagnosi, con una mortalità incrementata del 5% in pazienti con carcinoma del colon. Il costo della chemioterapia palliativa per pazienti con malattia metastatica del colon è di circa $161.000 fino ad 1 miliardo, al contrario il costo della radioterapia anche ipofrazionata è di gran lunga inferiore. Inoltre la radioterapia ad intensità modulata (IMRT) migliora l’effetto di controllo sul tumore e riduce gli effetti collaterali locali. In sostanza la radioterapia rimarrà importante nelle cure palliative soprattutto se i medici considerano anche i vantaggi in termini economici.

   

  Conclusioni
  Cure palliative e radioterapia oncologica hanno individuato linee di comune interesse. Il ruolo della radioterapia oncologica nel trattamento dei sintomi tipici delle cure palliative va crescendo e ciò sembra legato all’incremento della domanda dovuto alla buona efficacia nel ridurre i sintomi per periodi lunghi, considerando l’applicazione a persone con brevi aspettative di vita, alla ottima tollerabilità, ed al contenimento dei costi in periodi di minore disponibilità di risorse per le prestazioni sanitarie.

   

  Rilevanza per la Medicina Generale
  I brillanti risultati riportati da questo studio incoraggiano la diffusione della radioterapia ipofrazionata con finalità palliativa nel tentativo di dare sollievo alla sofferenza in alcune forme avanzate di cancro. Ci sembra importante segnalare questa possibilità al medico di famiglia che non può ignorare strumenti di lavoro che attengono alla cura della persona, al sollievo del dolore e degli altri sintomi tipici della fase finale della vita che sono di sua stretta competenza. In tal senso andrebbero definiti bisogni formativi e risposte adeguate, così come va incoraggiato lo sviluppo della collaborazione tra mmg, terapisti del dolore e radioterapisti nell’individuare per ogni singolo caso il trattamento più indicato. Altri aspetti interessanti di questo articolo, oltre i rilevanti risultati dal punto di vista clinico, sono rappresentati dalla conferma in termini di buona tollerabilità e dalla accurata valutazione dei costi delle terapie, confrontate alle terapia antalgiche farmacologiche.