[Numero 15 - Articolo 1. Settembre 2010] Relazione tra livelli circolanti di acido folico, anemia, macrocitosi e funzioni cognitive in soggetti anziani

Scopo dello studio
L’obiettivo di questo studio è stato quello di misurare le concentrazioni plasmatiche di acido folico e del metabolita attivo 5-metil-tetraidrofolato (5-MeTHF) in soggetti assumenti alimenti supplementati, la relazione con i livelli di vit. B12, l’effetto su anemia, macrocitosi e performance cognitive.

Metodi
Lo studio è stato condotto su 1858 soggetti ultra-60enni partecipanti al National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) in USA (1999-2002), presentanti normali funzioni organiche e nessuna storia di eventi cardio-vascolari maggiori, né di recente anemia. Sono stati esaminati dati sulle abitudini dietetiche, stato ematologico e funzioni cognitive attraverso l’uso del Digit-Symbol Substitution Test (DSS test). Analisi biochimiche sul siero dei partecipanti furono volte a dosare le concentrazioni di vit. B12, metil-malonato (MMA), omocisteina e folati (acido folico totale, 5-MeTHF). I soggetti furono suddivisi in sottogruppi in base a: presenza/assenza di acido folico inattivo, alti/bassi livelli di 5-MeTHF e normali/bassi livelli di vit. B12. La registrazione dei dati relativi all’alimentazione e quindi all’ assunzione quotidiana di acido folico fu disponibile solo per gli anni 2001-2002. Un’intervista a casa dei partecipanti servì alla raccolta dei dati sull’uso di supplementi vitaminici e minerali. Un questionario stabiliva la quantità media di alcol ingerito.

Risultati
L’età media dei partecipanti era di 70 anni (15% fumatori, 50% beveva alcolici, 66% usava supplementi dietetici, 4% aveva macrocitosi). Acido folico non metabolizzato era presente nel siero di 1/3 dei soggetti che usavano supplementi e rappresentava circa il 6% dei folati totali. Il 10% dei soggetti consumava più di 1mg di folati/die. 25% dei partecipanti avevano bassi livelli sierici di vit. B12 e/o MMA. Alti livelli sierici di 5-MeTHF correlavano con stato di benessere, età più anziana, basso BMI, non fumo, bassa prevalenza di deficit di vit. B12. Bassi livelli di vit. B12 erano associati con un peggiore stato di salute generale, abitudine al fumo, bassa performance al DSS test, alta prevalenza di anemia e di livelli circolanti di omocisteina, e spesso erano associati con scarsa introduzione di folati con la dieta o supplementi. La macrocitosi si associava spesso ad abuso alcolico, fumo, età, peggiori condizioni di salute generale. Fu evidenziata una significativa correlazione tra i livelli di vit. B12 e macrocitosi, ma anche tra alti livelli di acido folico e protezione verso la macrocitosi in soggetti con bassi livelli di vit. B12. Alti livelli di folati non solo si opponevano alla probabilità di anemia e di scarsa performance cognitiva in soggetti con bassi e persino normali livelli di vit. B12, ma esisteva anche una forte associazione tra alti livelli di folati e alte performance cognitive in soggetti normo-vit. B12. Furono raggiunte interessanti conclusioni analizzando le interazioni tra i parametri clinici valutati ed i livelli di 5-MeTHF. In particolare, l’assenza di anemia e la presenza di folati in soggetti con bassi livelli di vit. B12 era da attribuirsi ai metaboliti attivi dei folati. Tra i soggetti con vit. B12 normale, l’anemia si associava a bassi livelli di folati non metabolizzati. La similitudine tra i sottogruppi con bassi e normali livelli di vit. B12 e loro associazione con presenza/assenza di folati non metabolizzati ed anemia suggeriva che altri fattori potevano essere importanti come causa. Tra quelli ricercati con modelli di analisi multivariata, il consumo di alcol risultò essere il più importante (presenza di folati non metabolizzati e rischio aumentato di anemia era maggiore in soggetti che assumevano bevande alcoliche). Al contrario, le concentrazioni di 5-MeTHF correlavano con i livelli di vit. B12 ma non correlavano con la presenza di alcol in quanto a rischio di anemia. Questi risultati indicavano che la presenza di folati non metabolizzati era associata con aumentato rischio di anemia in bevitori e che alti livelli di 5-MeTHF erano associati con aumentato rischio di anemia in presenza di bassi livelli di vit. B12. La presenza di alti livelli di folati anche in presenza di bassi livelli di vit. B12 era associata con scarsa evidenza di macrocitosi. Questo era particolarmente evidente in soggetti con più alti livelli di 5-MeTHF, suggerendo che la macrocitosi è una manifestazione strettamente legata alle concentrazioni di vit. B12 e che altre cause di macrocitosi non sono contrastate efficacemente da una normale presenza di folati. Infine, nel sottogruppo con bassi livelli di vit. B12, i soggetti dimostranti folati non metabolizzati circolanti presentavo un risultato più basso al test sulle performance cognitive. Soggetti con normali livelli di vit. B12 avevano uno score migliore se le concentrazioni di 5-MeTHF circolante erano alte.

Implicazioni per la pratica clinica
I risultati di questo studio hanno evidenziato che la carenza di vit.B12 ha effetti sovrapponibili a quelle osservati in corso di anemia perniciosa essendo risultata associata ad alta prevalenza sia di anemia che di disturbi cognitivi. Questo è clinicamente importante dato che circa il 30% dei soggetti anziani presenta scarso introito alimentare o malassorbimento di vit. B12. In particolare, sia l’anemia che i disturbi cognitivi risultarono essere maggiormente pronunciati in soggetti con bassi livelli di vit. B12 ed alti livelli circolanti di folati non metabolizzati. Queste evidenze, tuttavia, risultano essere non del tutto conformi a quelle riportate in altri studi in cui erano stati considerati diversi metodi di valutazione delle funzioni cerebrali (8). La supplementazione con acido folico ha dimostrato di agire poco sulla macrocitosi da carenza di vit. B12, anzi la presenza di folati non metabolizzati ed il consumo di alcol sembrerebbero agire sinergicamente nell’aggravare l’anemia da carenza di vit. B12 ed avrebbero effetti negativi persino in soggetti con normali livelli vitaminici. Al contrario parte degli effetti protettivi da folato sembrerebbero dipendere dalla quota di composto attivato (5-MeTFH). L’insieme di questi dati deve metterci in guardia sui possibili effetti negativi della supplementazione di folati in soggetti anziani in quanto sappiamo che le conseguenze cliniche di una carenza di vit. B12 (in particolare le funzioni cognitive) possono essere aggravate dall’introito di alte dosi di acido folico, dovute probabilmente ad acido folico non metabolizzato che non è normalmente presente nel nostro organismo. E’ da tenere presente, d’altro canto, che la macrocitosi è spesso associata a deficit cognitivi anche in presenza di normali livelli di vit. B12 e che, l’associazione di alti livelli di folati attivati con funzioni cognitive valide, suggerisce che questi composti hanno funzioni protettive a livello neurologico. In generale, sembrerebbe che i folati non metabolizzati siano importanti per l’effetto negativo sulle funzioni cerebrali e che non abbiano effetti a livello midollare sull’eritropoiesi.

Conclusioni del revisore
Questo studio ha indagato un aspetto insolito e poco ricercato prima ma altrettanto interessante riguardante i potenziali effetti dell’assunzione di folati sull’anemia, macrocitosi e funzioni cerebrali nell’anziano. L’importanza di questa indagine deriva dal fatto che questi prodotti, ritenuti innocui, negli ultimi anni stanno progressivamente espandendo la loro quota di mercato anche come supplementi e come composti contrastanti potenziali effetti collaterali di farmaci mielotossici. Tuttavia alcune considerazioni appaiono necessarie nella valutazione dei risultati presentati. Innanzitutto alcune critiche metodologiche. La prima è quella sull’arbitrarietà del limite di assunzione giornaliera di folato considerata priva di effetti collaterali. La seconda quella che il consumo di alcol non è stato indagato con metodiche appropriate (questionari validati). L’alcol in eccesso è importante fattore confondente in uno studio come questo poiché in grado di determinare problemi dell’assorbimento, ma anche di alterare il fabbisogno ed il metabolismo dei folati ed anche di indurre di per se alterazioni delle funzioni cognitive. L’impressione finale che si ha è che i livelli di vit. B12 siano più importanti di quelli di folato nella protezione contro l’anemia e la macrocitosi e che l’alcol sia un fattore negativo importante soprattutto in presenza di ridotta attivazione di folato e di bassa presenza di vit B12. Un altro fattore importante non molto stressato nello studio è il tempo relativamente limitato di osservazione (2 anni) rispetto ai tempi necessari all’insorgenza di problemi neurologici che a volte richiedono tempi molto più lunghi. Essendo i folati prodotti che possono essere acquistati liberamente in farmacia senza necessità di prescrizione medica o essere presenti come supplementazione in diversi alimenti, al controllo medico sfugge una ampia categoria di pazienti che potrebbero avere effetti negativi dalla introduzione eccessiva di folati. L’ipotesi che queste sostanze possano condizionare le funzioni cerebrali apre a riflessioni su molte possibili altre situazioni di alterazione delle funzioni cerebrali indotte da sostanze esogene, farmaci inclusi. D’altro canto questo studio contribuisce anche a mantenere vivo l’interesse verso i possibili effetti collaterali attribuibili a sostanze generalmente ritenute innocue. Sono attuali e necessari studi specificamente disegnati per valutare le interazioni biochimiche e gli effetti clinici della carenza di vit. B12 e di somministrazione a lungo termine di folati, nonchè la misurazione di livelli circolanti e soprattutto tissutali di folati non metabolizzati e metaboliti attivi in categorie di pazienti a rischio di disvitaminosi (bambini, anziani, soggetti trattati con alcuni farmaci come il metotrexate) allo scopo di chiarire i possibili effetti collaterali a lenta insorgenza e pertanto spesso subdoli. Dal punto di vista pratico, al medico soprattutto ma anche al paziente, deve giungere il messaggio che anche sostanze ritenute innocue e benefiche vanno assunte in caso di stretta necessità e sempre dietro consiglio sanitario.

Referenze

1. Smith AD et al. Is folic acid good for everyone? Am J Clin Nutr 2008;87:517–33.
2. Campbell NR. How safe are folic acid supplements? Arch Intern Med 1996;156:1638–44.
3. Cuskelly GJ et al. Folate and vitamin B12: friendly or enemy nutrients for the elderly. Proc Nutr Soc 2007;66:548–58.
4. McNulty H et al. Intake and status of folate and related B-vitamins: considerations and challenges in achieving optimal status. Br J Nutr 2008;99(S3):S48–54.
5. Kelly P et al. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. Am J Clin Nutr 1997;65:1790–5.
6. Troen AM et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr 2006;136:189–94.
7. Kalmbach RD et al. Circulating folic acid in plasma: relation to folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2008;88:763–8.
8. Miller JW et al. Metabolic evidence of vitamin B-12 deficiency, including high homocysteine and methylmalonic acid and low holotranscobalamin, is more pronounced in older adults with elevated plasma folate. Am J Clin Nutr 2009;90:1586–92.