[Numero 15 - Articolo 2. Giugno 2007] Metanalisi degli studi relativi a trattamenti basati sulla cannabis per il dolore neuropatico e il per dolore correlato alla sclerosi multipla

Introduzione
Il dolore debilitante che sopravviene nel 50-70% dei casi di sclerosi multipla è poco capito e raramente studiato. In questo studio si riassumono l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti basati sui cannabinoidi nel dolore neuropatico. La sclerosi multipla è una patologia imprevedibile del sistema nervoso centrale che coinvolge cervello e midollo spinale, attacca le guaine mieliniche del sistema nervoso centrale causando infiammazione e distruggendo la mielina a chiazze. La severità della SM, la progressione e la specificità dei sintomi non possono essere predetti all’atto della diagnosi. Vi sono 4 forme di sclerosi multipla: remittente - recidivante, primaria progressiva, secondaria progressiva e progressiva recidivante. Si stima che 50.000 canadesi ne siano affetti. Il Canada è un’area ad alto rischio per questa malattia che ha un’incidenza maggiore nei paesi più distanti dall’Equatore. Questo studio includeva 198 pazienti di cui 62 avevano malattia allo stato iniziale, 68 in fase moderata e 68 casi di malattia severa. La SM è una delle malattie neurologiche più studiate, particolare attenzione è data alla terapia sintomatica e particolarmente al trattamento del dolore associato. Il dolore può essere determinato dalla disabilità o dal danno neurologico. Circa il 25% dei soggetti ha dolore cronico di severa intensità che causa un’interferenza importante nelle attività quotidiane. Il numero esatto dei pazienti affetti da sclerosi multipla e che ha dolore non è noto. Secondo uno studio fatto in Italia da Brichetto e coll. i sintomi più frequentemente trattati nella sclerosi multipla sono dolore (28%) e spasticità (27%). L’incidenza del dolore apparentemente non è correlata con la severità della malattia e, per ora, nessuna evidenza ha dimostrato che il dolore compaia più frequentemente in un particolare sottotipo di SM. Inoltre non è ancora stata posta una definizione esauriente del dolore, questo causa difficoltà nella valutazione di questo cronico ed evolutivo sintomo. I comuni trattamenti non sembrano adatti a raggiungere l’obiettivo di gestire il dolore nella SM. Adesso si stanno mettendo a punto nuove strategie terapeutiche che fanno crescere l’interesse nel trattamento sintomatico del dolore nelle SM. Una delle proposte nel trattamento del dolore è stata l’introduzione degli estratti di cannabis. I farmaci attivi includono il cannabidiolo, il dronabinolo (noto come tetraidrocannabinolo o THC) e una miscela 1:1 di altri due farmaci il Sativex (cannabidiolo /delta 9-tetraidrocannabinolo spray boccale). Questo prodotto costituisce una scelta per i pazienti il cui dolore non migliora con i farmaci tradizionali. D’altra parte il numero degli articoli incentrati su questo tema non è sufficiente a valutare quale forma di SM sia stata trattata nelle pubblicazioni. La proposta di questo articolo è appunto quella di colmare questo vuoto. Il nostro intento era di sottendere una recensione basata sull’evidenza per quantificare l’effetto dei farmaci a base di cannabis nella gestione del dolore correlato a SM o sindrome dolorosa neuropatica confrontabile.

• Fonte dei dati: studi identificati da Medline - Embase- e Cochrane e altri database, altri trials sono stati forniti da Bayer Healthcare.
• Selezione degli studi: sono stati accettati studi randomizzati, e trials doppio cieco placebo-controllo in tema di trattamenti basati sui cannabinoidi per dolore neuropatico o legato a sclerosi multipla in pazienti di età superiore o uguale a 18 anni
• Estrazione dei dati: due revisori identificavano gli studi ed estraevano i dati; un terzo giudicava le discordanze. I dati includevano la misurazione del dolore su una scala visivo-analogica o una scala numerica di 11 punti all’inizio e alla fine dello studio.
• Sintesi dei dati: Di 18 articoli e tre trials randomizzati e controllati identificati dal sistema di selezione,12 articoli e due reports rifutati (9 = malattia inappropriata o outcome,1=duplicato, 1=recensione,1= abstract); sei articoli accettati, e uno studio randomizzato caso controllo che coinvolgeva 298 pazienti 222 trattati e 76 placebo; 4 Sativex esaminati (cannabinoidi/delta-9-tetraidrocannabinolo spray boccale) (196 pazienti),5 cannabidiolo (41 pazienti) (e tre dronabinolo (91 pazienti.)

Le caratteristiche dello studio sono riassunte nella figura 1.

Risultati
Alla fine si utilizzarono i dati di 298 pazienti che includevano 222 pazienti trattati con cannabis e 76 con placebo. Degli articoli inizialmente selezionati e messi in discussione ne vennero recuperati 21 e poi altri 3. Tra gli esclusi alcuni lo furono per inappropriata malattia o per inappropriato outcome, due erano duplicati, uno era una revisione e uno era un abstract. Alcuni articoli includevano lavori a due bracci, uno con cannabidiolo e uno con farmaco attivo. Uno studio includeva un braccio trattato con cannabidiolo /THC boccale e uno con dronabinolo. Stabilito che non vi fossero differenze negli score di attribuzione placebo/farmaco si constatò che tutti i farmaci attivi considerati inducevano inducevano una variazione di risposta rispetto alla base iniziale che variava da 1,5 a 11 punti rispetto alla scala considerata. All’osservazione finale le preparazioni a base di cannabis erano superiori rispetto al placeboche induceva variazioni massime valutabili in 0,8 punti (variazioni non significativamente diverse da 0) L’effetto collaterale più osservato era lo stordimento riportato nel 35% dei pazienti trattati con cannabinoidi, ma anche tra i pazienti trattati con placebo il 10,1% lamentava lo stesso effetto .Negli studi con cannabidiolo/THC spray orale questo effetto collaterale era riportato nel 39% dei pazienti.

Discussione
Il numero degli articoli su questo argomento non era elevato, ma nondimeno il numero di casi utili era discreto.Gli Autori valutarono che i cannabinoidi sembravano avere un effetto positivo riducendo il dolore in maniera consistente.Tuttavia questi punteggi richiedono un’interpretazione clinica. Una riduzione di 2 punti su una scala da 0 a 10 era un cut-off che indicava una risposta clinica rilevante. Si osservava inoltre che come può esistere una popolazione che risponde al placebo ne può esistere una che risponde alla cannabis per cui quando si somministra il farmaco a pazienti che hanno i recettori per la cannabis il risultato è anche maggiore di un risultato medio, mentre se il paziente non ha i recettori per la cannabis il risultato non c’è proprio. Nel valutare lo 0,8% di risposta al placebo bisogna considerare che in questi studi era consentito di usare un farmaco”di salvataggio” se fosse rimasto dolore, e sovente il paziente autonomamente modificava i dosaggi consigliati. Forse sono da ascrivere a questo gruppo anche i pazienti che avendo assunto il placebo lamentavano stordimento. Infatti il dato che si osserva è che tutti quelli che lamentavano l’effetto collaterale riferivano anche riduzione del dolore. Comunque in qualunque studio sul dolore ci si può aspettare una parte di pazienti placebo-risponders. La risposta analgesica ai cannabinoidi è conservata per un periodo di follow-up di 6-10 settimane. Non si sono trovati studi che valutassero un follow-up di tempo superiore. Per quanto riguarda l’impatto sulla qualità della vita nell’uso cronico del farmaco, le future ricerche dovranno determinare il massimo tempo di durata di questo effetto e valutare se si sviluppa tolleranza e dopo quanto tempo. I maggiori limiti di questo studio sono il numero di pazienti(298) e l’assunto iniziale che dolore da SM e dolore neuropatico avrebbero risposto in modo uguale.

Conclusione
I cannabinoidi determinano una risposta clinicamente e statisticamente rilevante nell’abbassare i livelli di dolore. Alcuni pazienti non lo sentono affatto, altri rispondono veramente bene. Vi è necessità di studi clinici di outcomes nel dolore da SM. Vanno anche esaminate le implicazioni economiche

Commento del revisore
Indubbiamente il piccolo numero di pazienti rappresenta il limite di questo studio ma il rigore metodologico indicato avvalora i risultati. Discutibile è l’uso del placebo verso un dolore indicato all’inizio dello studio pari a 10 in scala VAS, che fa presupporre un abbondante uso da parte dei pazienti di farmaci di salvataggio che a questo punto restano “ignoti” non venendo indicati in nessun punto della ricerca.

Rilevanza per la Medicina Generale
I cannabinoidi possono rappresentare un’ulteriore arma nella lotta al dolore neuropatico e al dolore nel corso di SM. Questi farmaci non sono commercializzati in Italia, numerose associazioni riferiscono che gli acquisti all’estero sono numerosi, soprattutto per il dolore nella sclerosi multipla. Recenti disposizioni hanno emanato la base normativa per la loro introduzione in Italia. Il farmaco ha un basso costo e scarsi effetti collaterali e se gli studi futuri confermeranno i risultati di questa metanalisi oltre a valutarne l’efficacia nell’uso cronico e l’eventuale rischio di assuefazione e di dipendenza, potrà risultare utile alla pratica clinica quotidiana.