[Numero 18. Ottobre 2013] Terapia sequenziale per l’eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori

Background
L’infezione gastrica da Helicobacter pylori (H.pylori) rappresenta una causa riconosciuta di gastrite ed ulcera peptica. Questa infezione è inoltre associata a possibile carcinogenesi ed è ipotizzata intervenire nel processo patologico di molte malattie anche extradigestive, in particolare autoimmunitarie. Queste considerazioni rendono particolarmente utile l’intervento di trattamento dell’infezione (cosiddetta “eradicazione”), tuttavia le terapie utilizzate ad oggi risultano non completamente soddisfacenti a causa di un’elevata resistenza batterica. In Italia la terapia più utilizzata è la cosiddetta triplice, costituita da Amoxicillina, Macrolide e Inibitore di Pompa Protonica (IPP), tutti e tre assunti a dose piena due volte al di per almeno 7 giorni. Questa terapia rappresenta una delle terapie di prima linea indicate dalle linee guida dalla Società Europea di Studio dell’H.Pylori, più comunemente definite Linee Guida di Maastricht / Firenze (1). Questa consuetudine è preferita dagli operatori per sopperire alla elevata resistenza di altri antibiotici (quali Metronidazolo) ed alla scarsa compliance di terapie più complesse quali le cosiddette quadruplici. Tuttavia la crescente resistenza dell’H.pylori ai Macrolidi ed in particolare alla Claritromicina, che in alcune zone del Paese è ben oltre il 25%, impone la ricerca di strategie alternative che raggiungano una soglia di efficacia di almeno il 90% dei casi. La stessa Organizzazione Mondiale della Sanità indica il limite di un corretto rapporto di costo-efficienza di un ipotetico screening dell’infezione per la prevenzione del cancro gastrico proprio nella efficacia delle terapie. Per migliorare l’efficienza terapeutica è stato suggerito di allungare il trattamento classico da 10 a 14 giorni e recentemente, ad opera di ricercatori italiani, è stato proposto un approccio terapeutico differente, la cosiddetta “terapia sequenziale” (2). Questo approccio è basato sull’uso di due differenti step di trattamento: nei primi giorni all’inibitore di pompa protonica è associata la sola Amoxicillina (farmaco gravato da scarsissima resistenza all’H.pylori), seguita nei giorni successivi dalla combinazione IPP + Macrolide + Tinidazolo. Questa sequenza, della durata complessiva di 10 giorni, seppure utilizzante antibiotici potenzialmente ad alta resistenza ha dimostrato un’ottima efficacia. Poiché quasi tutti gli studi con questo regime terapeutico sono stati compiuti in Italia, la comunità scientifica internazionale, prima di approvare definitivamente questo approccio quale prima linea terapeutica, ha richiesto validazione anche in altri Paesi, in altri contesti, con altre popolazioni.
Lo studio che prendiamo in considerazione è una studio realizzato a Taiwan e pubblicato su Lancet che valuta in modo multicentrico randomizzato controllato la terapia sequenziale rispetto ad una terapia triplice. Inoltre lo studio si propone di valutare l’efficacia dell’estensione della terapia sequenziale a 14 giorni.

Metodologia dello studio
Sono stati inclusi nello studio 900 pazienti adulti afferenti a 6 cliniche di Taiwan affetti da infezione da H.pylori documentata. Sono stati esclusi pazienti con patologie maligne, pregressa terapia eradicante, allergia ad antibiotici. L’arruolamento allo studio è stato effettuato in caso di due test positivi nello stesso soggetto anche se di differente metodologia (istologia, cultura, test rapido all’ureasi o sierologia). Sono stati inclusi anche 201 soggetti asintomatici che hanno partecipato ad iniziative di screening per il cancro gastrico. I 900 pazienti sono stati randomizzati a tre trattamenti: triplice terapia per 14 giorni (T-14: 300 pazienti), terapia sequenziale per 10 giorni (S-10: 300 pazienti), terapia sequenziale per 14 giorni (S-14: 300 pazienti). Il trattamento T-14 è stato costituito da Lansoprazolo (60mg/die), Amoxicillina (2 gr/die), Claritromicina (1 gr/die); il trattamento sequenziale da Lansoprazolo (60mg/die) ed Amoxicillina (2 gr/die) nei primi 5 o 7 giorni seguita da Lansoprazolo (60mg/die), Claritromicina (1 gr/die) e Metronidazolo (1 gr/die) nei successivi 5 o 7 giorni. Il risultato del trattamento è stato valutato tramite Urea Breath Test eseguita 6 settimane dopo il termine delle terapie.

Risultati
L’eradicazione dell’infezione è stata ottenuta in 272/300 (91%) dei pazienti del gruppo S-14, in 261/300 (87%) dei pazienti del gruppo S-10, in 247/300 (82%) dei pazienti del gruppo T-14. (analisi ITT). Dal punto di vista statistico la differenza fra T-14 e S-14 è significativa (P=.003) con un NTT di 12 (95% CI: 7-35), ma non quelle tra S-14 e S-10 o tra T-14 ed S-10. Un’analisi tra gruppi che hanno ricevuto un trattamento di seconda linea dopo T-14 o S-14 non ha dimostrato differenze significative. ottenendo un successo rispettivamente dell’ 80% in entrambi i casi. Questo trattamento di seconda linea era costituito da una terapia sequenziale di 14 giorni in cui la Claritromicina dei secondi 7 giorni era sostituita da Levofloxacina 500 mg/die.
Nessuna differenza è stata riconosciuta nella frequenza di avventi avversi tra tutti i regimi, inclusa la ridotta compliance. Poichè in 552 pazienti era disponibile un’analisi colturale, sono state confrontate le tipologie di resistenza batterica nei vari trattamenti. La resistenza a Claritromicina e a Metronidazolo si conferma la variabile chiave in tutti i trattamenti. Lo sarebbe anche la resistenza ad Amoxicillina, ma essendo molto rara (<3%) non influenza complessivamente i risultati. Più specificamente l’efficacia dei tre regimi diminuisce al crescere della resistenza alla Claritromicina. Il regime S-14 risulta più efficace degli altri eccetto in aree a bassa (<5%) resistenza alla Claritromicina ed alta (>80%) a Metronidazolo, mentre S-10 risulta essere più efficace di T-14 solo in aree a bassa resistenza a Metronidazolo.
Complesse analisi di polimorfismo batterico e fattori di virulenza non hanno infine rilevato differenze che possano spiegare le resistenze.

Conclusioni degli autori
Innanzitutto le novità offerte dallo studio: per la prima volta un regime sequenziale di 14 giorni dimostra maggiore efficacia di una triplice classica per 14 giorni. Secondariamente si dimostra come la resistenza alla Claritromicina ed al Metronidazolo influenzino l’efficacia dei regimi sequenziali. Inoltre si dimostra che una terapia di seconda linea basata su Levofloxacina è efficace dopo fallimento di tutti e tre i regimi. Queste considerazioni supportano il ruolo della terapia sequenziale come regime di prima linea accanto alla terapia triplice.
Gli autori commentano risultati differenti ottenuti da altri studi. Negli studi italiani i regimi sequenziali non presentavano particolari problemi con la resistenza al Metronidazolo, mentre studi dall’America Latina non presentano vantaggi della sequenziale sulla triplice. Queste differenze possono essere spiegate da specificità di area e popolazione. Simulando differenti gradi di resistenza batterica gli autori si spingono a suggerire l’uso della terapia sequenziale per 14 giorni in caso di resistenza alla Claritromicina inferiore al 40%, riducibile a 10 giorni qualora la resistenza al Metronidazolo sia inferiore al 40%. In aree a grande resistenza ai Macrolidi dovrebbero essere usati trattamenti alternativi.
Veniamo ora ai limiti riconosciuti: nonostante le dimensioni dello studio, la potenza statistica potrebbe non essere sufficiente per evidenziare alcune differenze. In particolare l’esame colturale è stato disponibile solo in due terzi del campione.
Queste considerazioni portano gli autori a concludere che i risultati dello studio supportano il ruolo della terapia sequenziale quale prima linea terapeutica e che il regime più indicato dovrebbe essere scelto sulla base delle resistenze antibiotiche locali.

Implicazioni per la pratica clinica
Lo studio ha implicazioni cliniche rilevanti per la medicina generale perché è evidente che la gestione dell’infezione da H.pylori avviene nella stragrande maggioranza dei casi nell’ambito delle cure primarie. Al medico di medicina generale è necessaria attenzione ed accuratezza nella scelta dei regimi terapeutici per non incorrere in insuccessi che portano alla esecuzione successiva di test e terapie con evidente ricaduta economica e sociale. Una corretta scelta delle terapie è fattore importante nel ridurre la progressione delle resistenze batteriche.

Considerazioni del revisore
Lo studio è condotto su una popolazione di etnia differente da quella mediterranea e solitamente questo è un limite. Nel nostro caso invece assume un significato di confronto e controllo sui dati italiani, accusati sostanzialmente di scarsa trasferibilità in altri contesti. Un recente studio effettuato in Marocco (3) su 280 pazienti ha confermato la superiorità di una terapia sequenziale di 10 giorni su una triplice standard di 7 giorni (efficacia 83% vs 69%, senza differenze di tollerabilità).
La popolazione presa in esame è eterogenea dal punto di vista diagnostico e questo è un pregio ed un limite, in quanto sappiamo che spesso l’infezione è più difficile da trattare in paziente in assenza di lesioni della mucosa che in quelli con ulcera peptica. In questo studio la distinzione tra patologie non è stata fatta, ma l’inclusione di un alto numero di soggetti asintomatici da screening dovrebbe essere garanzia di buon successo anche nelle cosiddette forme funzionali.
Gli autori suggeriscono che un regime sequenziale è probabilmente più utile di una triplice standard e di una sequenziale di 10 giorni se le resistenze alla Claritromicina sono rilevanti ma non esageratamente elevate (>40%). Questo potrebbe essere il caso dell’Italia. Resta da verificare la resistenza al Metronidazolo che comporterebbe la preferenza ai 14 giorni in caso di resistenza superiore al 40%. Il fatto che in Italia venga utilizzato prevalentemente il Tinidazolo rispetto al Metronidazolo non dovrebbe comportare particolare riflessi pratici.
In caso di necessità di una seconda linea si conferma la validità delle terapie a base di Levofloxacina pur con la crescente preoccupazione per l’incremento delle resistenze ai Chinolonici (4). In particolare è apprezzata a livello internazionale la terapia quadruplice che comprenda oltre ai Chinolonici anche il Bismuto (4-5), che in Italia gode di scarsa fortuna anche a causa dei frequenti eventi avversi che limitano la tollerabilità della terapia portando ad un alto numero di abbandoni.
Resta da ricordare il ruolo delle terapie sequenziali secondo le assunzioni delle ricordate Linee Guida di Maastricht, pubblicate nella loro ultima versione nel gennaio 2012 quando dati sulle terapie sequenziali erano abbondantemente disponibili: “In are di alta resistenza alla Claritromicina, terapie quadruplici a base di Bismuto sono raccomandate quali trattamento empirico di prima linea; se questo regime non è disponibile, è raccomandata una terapia sequenziale o una quadruplice senza Bismuto”.

Bibliografia