[Numero 2. Agosto 2007] Utilità e rischi degli antidiabetici orali (A.O.) nella cura del diabete di tipo 2

Sintesi
A causa della mancanza di evidenze definitive sui maggiori end point clinici, la revisione si è limitata alla valutazione degli studi con end point secondari. La maggior parte degli AO (Antidiabetici orali) (Metformina, Tiazolidinedioni, Repaglinide), tranne la meglitinide e gli inibitori della glucosidasi che possono avere degli effetti più modesti, hanno prodotto un miglioramento della Emoglobina glicata della stessa entità delle sulfaniluree (1%). I Tiazolidinedioni erano gli unici AO che aumentavano il colesterolo HDL [3 to 5 mg/dL] ma producevano anche un aumento del colesterolo LDL [10mg/dL]; la metformina riduceva il colesterolo LDL [10mg/dL] e altri AO non avevano effetti sul colesterolo LDL. Molti AO, tranne metformina, producevano aumento del peso corporeo da 1 a 5 kg; i tiazolidinedioni aumentavano il rischio di Insufficienza cardiaca; le sulfaniluree erano associate ad un maggior rischio di ipoglicemia, e la metformina ad una maggiore frequenza di disturbi gastrointestinali. La comparsa di acidosi lattica nei pazienti che assumevano metformina e che non avevano altre malattie aveva la stessa frequenza dei pazienti che erano curati con altri AO.

Metodi
Analisi dei database di MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials dall’inizio sino al gennaio 2006 per gli articoli originali e sino al Novembre 2005 per le revisioni sistematiche. Consultati anche le liste dei farmaci per la cura del diabete dal sito della FDA e i dati non pubblicati delle industrie farmaceutiche. Sono stati selezionati gli studi che includevano dati originali sulla cura del diabete di tipo 2 in pazienti adulti e nei quali erano riportati i risultati su esiti clinici maggiori (mortalità per tutte le cause, mortalità e morbosità cardiovascolari, esiti microvascolari) su end point intermedi ( livelli di Emoglobina glicata, peso corporeo, pressione sistolica e diastolica, livelli di colesterolo HDL, LDL, Trigliceridi, ipoglicemia, problemi gastrointestinali, insufficienza cardiaca, acidosi lattica , presenza di edema o di ipervolemia, aumento transaminasi, insufficienza epatica, anemia, leucopenia, trombocitopenia, reazioni allergiche che richiedevano ospedalizzazione o avessero causato la morte). Sono stati esclusi gli studi che duravano meno di 3 mesi (tempo minimo per valutare effetti sulla emoglobina glicata) e quelli che avevano reclutato meno di 40 pazienti.

Risultati

• Effetti sulla mortalità e sugli esiti micro-macrovascolari.
  Non sono state trovate evidenze conclusive sulla mortalità totale, mortalità e morbosità cardiovascolare, arteriopatia periferica, neuropatia, retinopatia, nefropatia. Dalla fine della revisione sono stati pubblicati due trials durati 4 anni l’ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) (1) ed il RECORD (2) (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes). Nel primo l’incidenza di effetti cardiovascolari era minore con la gliburide che con il rosiglitazone o la metformina (rispettivamente 1.8%, 3.4%, e 3.2% P < 0.05) effetto dovuto principalmente al maggior numero di casi di Insufficienza cardiaca nel gruppo rosiglitazone e al minore numero di Infarti del miocardio nel gruppo gliburide, nel secondo nel gruppo trattato con rosiglitazone più metformina o sulfanilurea il rischio relativo di ospedalizzazione o morte per cause cardiovascolare era 1.08 anche in questo caso dovuto al maggior numero di casi di insufficienza cardiaca e di Infarti del miocardio, quest’ultimi non tali da raggiungere la significatività statistica, che si avevano nel gruppo rosiglitazone.

• Effetti sul miglioramento di outcomes intermedi.
  

  • Livelli di Emoglobina glicata: Tutti gli AO (Metformina, Tiazolidinedioni, Repaglinide), tranne la meglitinide e gli inibitori della glucosidasi che possono avere degli effetti più modesti, hanno prodotto un miglioramento della Emoglobina glicata della stessa entità delle sulfaniluree (1%). Questi risultati concordano pienamente con quelli dell’UKPDS (3) in cui tutti i farmaci sperimentati (insulina, glibenclamide, metformina) hanno prodotto un’analoga riduzione dell’emoglobina; dopo 10 anni glibenclamide e metformina hanno comportato un piccolo vantaggio ma non significativo.
    
  • Valori di Pressione: I tiazolidinedioni, le sulfaniluree di II generazione e la metformina hanno prodotto tutti la stessa riduzione dei valori di Pressione (riduzione media <5 mmHg)
    
  • Lipidi plasmatici: La metformina ha ridotto il livello di Colesterolo LDL di 10 mg/dL mentre i tiazolinedioni aumentavano di 10 mg/dL il colesterolo LDL e di 3-5 mg/dL quello HDL, anche la terapia combinata comportava lo stesso incremento. Le sulfaniluree avevano lo stesso effetto della repaglinide e dell’acarbose su LDL mentre questi ultimi presentavano un profilo più favorevole su HDL. Il rosiglitazone aumentava il livello dei trigliceridi di 10 mg/dL mentre il pioglitazone lo riduceva di 26 mg/dL rispetto a metformina e quest’ultima di 10 mg/dL rispetto a sulfanilurea di II generazione, anche repaglinide ed acarbosio comportavano un’analoga riduzione rispetto sulfanilurea di II generazione
    
  • Peso corporeo: Confrontati con sulfaniluree i tiazolidinedioni e la repaglinide producevano un aumento di peso simile (3-5 Kg) la metformina non faceva aumentare il peso come anche l’acarbosio
    

   

• Effetti collaterali
  
  • Ipoglicemia: Gli episodi di ipoglicemia sono risultati più frequenti tra i pazienti che assumevano sulfaniluree di II generazione rispetto a quelli in cura con metformina o tiazolidinedioni. Il rischio assoluto di ipoglicemia variava dal 4 al 9% quando le sulfaniluree venivano confrontate con metformina o tiazolidinedioni. L’UKPDS riporta una frequenza annuale di ipoglicemia nei pazienti obesi in cura con glibenclamide del 17,5% e del 2.5% per i non obesi. Nei pazienti (solo non obesi) che assumevano metformina l’ipoglicemia variava dal 4.2% al 0%. In particolare gliburide e glibenclamide conferiscono un rischio di ipoglicemia maggiore rispetto ad altre sulfaniluree di II generazione
    
  • Disturbi gastrointestinali: La metformina ha prodotto un maggior numero di disturbi gastrointestinali (2-63%) rispetto ad altri AO (tiazolidinedioni 0-36%; sulfaniluree II generazione 0-32%; repaglinide 8-11%). L’acarbosio era gravato delle stessa percentuale di disturbi gastrointestinali della metformina
    
  • Aumento dei livelli di transaminasi ed Insufficienza epatica: I tiazolidinedioni, la metformina e le sulfaniluree di II generazione producevano in ugual misura (1%) aumenti significativi dei livelli di transaminasi (>1,5-2 volte il limite superiore). L’insufficienza epatica è una condizione talmente rara che non esistono dati validi per confrontare i farmaci
    
  • Scompenso cardiaco: Il rischio di scompenso cardiaco è maggiore con i Tiazolidinedioni sia in mono che in terapia combinata che con metformina o sulfaniluree; il rischio assoluto variava dall’0.8 al 3.6% per i primi e tra 0 e 2.6% per i non tiazolidinedioni.
    
  • Edemi periferici: Sono più frequenti nei pazienti che assumono tiazolidinedioni variando dal 0 al 26% mentre per le sulfaniluree andavano dal 0 al 8% e per la metformina dal 0 al 4%
    
  • Acidosi lattica: E’ stata trovata una revisione sistematica (4) 176 tra studi controllati e di coorte per un totale di 35619 pazienti che riportava un’analoga frequenza di acidosi lattica sia tra i pazienti che assumevano metformina sia tra i pazienti che assumevano altri AO
    
  • Anemia leucopenia trombocitopenia: 6 trial clinici randomizzati di confronto tra AO e 7 di confronto con placebo hanno preso in considerazione la presenza di anemia, in essi i tiazolidimedioni erano associati con un rischio di anemia maggiore, comunque la perdita di emoglobina era inferiore ad 1g/dL
    
  • Dati non pubblicati hanno dimostrato che il pioglitazone era associato con un rischio di ospedalizzazione per colecistite acuta maggiore rispetto al placebo
    
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  Discussione
  Valutando i farmaci su end point secondari la metformina è risultata uguale o superiore rispetto agli altri AO, anche le sulfaniluree di II generazione, tranne un maggior rischio di ipoglicemia, sono risultate migliori rispetto agli altri AO. Inoltre questi farmaci hanno altri 3 potenziali vantaggi: basso costo, sono usati da maggior tempo, e sono stati sottoposti ad una più attenta valutazione in trial di lunga durata. I tiazilidinedioni, pur avendo dalla loro un minor rischio di ipoglicemia ed un modesto effetto di aumento sull’HDL, non sono vantaggiosi nell’abbassare la glicemia ed hanno effetti negativi sul colesterolo LDL, sul rischio di scompenso cardiaco, e sul peso corporeo. Queste considerazioni concordano con le raccomandazioni sia dell’ American Diabetes Association che dell’ International Diabetes Federation che consigliano la metformina come farmaco di I scelta nei diabetici di tipo 2 (5, 6) inoltre sono sostenute da analoghe conclusioni di altre revisioni. Alcuni aspetti in merito alle reazioni avverse meritano una considerazione particolare. In primis l’acidosi lattica prodotta da metformina: nella revisione in esame come in quella di Salpeter e collaboratori non è emerso un rischio più elevato per questi pazienti rispetto ad altri; l’evidenza di questa reazione avversa da metformina deriva da 300 “case reports” e nella presente revisione non sono stati presi in considerazioni i “case reports” per la difficoltà di stabilire il rapporto di causa effetto. Malattie croniche renali come lo scompenso cardiaco costituiscono cause ben note di acidosi lattica per cui attribuirne la causa all’uso della metformina in questi pazienti è molto difficile. Anche la comparsa di edema della macula è stata attribuita al rosiglitazone tramite i “case reports” per cui non è stata menzionata nella revisione che non ha preso in considerazione questa fonte di dati ed infine l’aumento del rischio di fratture segnalata nello studio ADOPT non ha avuto riscontro negli studi esaminati nella revisione.

   

  Limitazioni
  Molti dei trials in particolare quelli sui nuovi farmaci erano di breve durata meno di 1 anno, in molti di essi i dati sui confronti tra gli AO erano scarsi in particolare sia per i nuovi farmaci sia per le politerapie,la maggior parte degli studi conteneva dati sull’ipoglicemia ma ne mancavano su altri effetti collaterali, e la definizione di evento avverso differiva da studio a studio.

   

  Conclusioni del revisore
  La revisione ha diversi meriti. Primo fa il punto sullo stato dell’arte della terapia con AO pigliando in considerazione tutte le evidenze disponibili (RCT, Studi di coorte, Dati non pubblicati delle industrie del farmaco e delle istituzioni) e fa riferimento anche ad evidenze emerse successivamente alla pubblicazione (ADOPT e RECORD) per cui garantisce per quanto riguarda la completezza dell’informazione, in secondo luogo dichiara senza ombra di dubbio che i vecchi agenti sono sovrapponibili ai nuovi per quanto riguarda efficacia ed effetti collaterali ed infine si confronta, concordando, con altre fonti di dati (Salpeter e collaboratori) e con le raccomandazioni delle istituzioni più prestigiose American Diabetes Association International Diabetes Federation e per ultimo ma non come importanza invita i prescrittori alla prudenza e alla vigile attesa quando si tratta di decidere di adottare nuove terapie.

   

  Implicazioni per la pratica clinica
  Avere a disposizione una fonte di evidenze tanto sostanziosa e puntuale costituisce un ausilio prezioso per la pratica clinica sia per quanto riguarda le proprie che altrui scelte (vedi Centri Antidiabetici) in termini di efficacia ma anche di sicurezza nell’uso dei farmaci (vedi Acidosi lattica e Metformina) per cui mettere a disposizione della Medicina Generale questo documento mi pare estremamente importante

   

  Bibliografia

   

  1. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP et al; ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006;355:2427-43. [PMID: 17145742].[Abstract/Free Full Text]
     
  2. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes—An Interim Analysis. N Engl J Med. 2007. [PMID: 17551159].[Abstract/Free Full Text]
     
  3. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-65. [PMID: 9742977].[Medline]
     
  4. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2003:CD002967. [PMID: 12804446].[Medline]
     
  5. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2007. Diabetes Care. 2007;30 Suppl 1:S4-S41. [PMID: 17192377].[Free Full Text]
     
  6. Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation. Glucose control. In: Global Guideline for Type 2 Diabetes. 2005. Accessed on 19 April 2007 at http://www.idf.org/webdata/docs/GGT2D%2009%20Oral%20therapy.pdf