[Numero 24 - Articolo 3. Marzo 2008] Impiego dei cannabinoidi nel dolore cronico

Pubblichiamo questo editoriale di Cohen, Anestesista e Direttore del Centro di Medicina del Dolore di Baltimora, per una più appropriata valutazione dell’articolo apparso al n. 24 di ASCO, senza entrare nel merito delle affermazioni a sostegno del bias rilevato, ma per una esigenza di apportare elementi utili alla discussione che coinvolge un farmaco presto disponibile anche in Italia.

Editoriale
La coltivazione della Cannabis impiegata per il sollievo dal dolore risale al 2000 A.C. L’uso del fumo di Cannabis si ridusse drasticamente negli Stati Uniti alla fine del 1930 sia per le segnalazioni di psicosi, dipendenza ed altri effetti avversi, sia per le conseguenze di una legge inerente l’uso della Marijuana che pose ostacoli insormontabili al suo impiego terapeutico. Nell’ultimo decennio vi è stato un rinnovato interesse verso l’impiego dei cannabinoidi nella terapia del dolore a causa dell’identificazione di almeno due sottotipi dei loro recettori e moltissimi studi hanno esaminato l’efficacia dei derivati del tetraidrocannabinolo nel dolore acuto, nel dolore cronico non oncologico e nel dolore oncologico. Vi sono forti evidenze dell’efficacia dei cannabinoidi nel dolore oncologico, nel dolore di origine centrale e nel dolore associato a spasticità; nel dolore acuto le evidenze di efficacia risultano contrastanti mentre nel dolore periferico neuropatico risultano deboli. Nello studio che viene pubblicato in questo numero, Frank e collaboratori riportano i risultati di uno studio controllato randomizzato in doppio cieco che confronta l’efficacia della diidrocodeina rispetto al cannabinoide sintetico nabilone in 96 pazienti affetti da diverse condizioni di dolore neuropatico. Gli Autori rilevarono che dopo sei settimane di trattamento nei pazienti che assumevano nabilone rispetto a quelli a cui era stata somministrata diidrocodeina il punteggio medio della scala visuale analogica risultava maggiore di 6 millimetri nei casi utili per l’analisi dei dati e maggiore di 5,6 millimetri nei casi che rientravano pienamente nel protocollo. Sebbene i risultati non fossero analizzati considerando la diagnosi, solo pochi pazienti erano affetti da dolore centrale o da spasticità, le due condizioni dolorose che maggiormente rispondono al trattamento con cannabinoidi. Almeno la metà dei pazienti partecipanti allo studio erano affetti da dolore post-traumatico o post-chirurgico, situazioni che prentano fattori algogeni multipli, alta prevalenza di condizioni psicopatologiche associate e difficoltà di trattamento. I risultati emersi dallo studio concordano con i dati già esistenti in letteratura inerenti l’impiego degli oppioidi e dei cannabinoidi. Il dolore neuropatico una volta era ritenuto refrattario agli oppioidi ma attualmente esistono prove indiscutibili della sua sensibilità agli oppioidi sebbene a dosi maggiori rispetto a quelle impiegate nel dolore nocicettivo. Al contrario, le evidenze mostrano che una minore efficacia dei cannabinoidi nel dolore periferico neuropatico ed in quello non oncologico. I pazienti esaminati nello studio di Frank e la maggior parte di quelli inclusi in studi analoghi risultano affetti da dolore neuropatico periferico. Anche se un sottogruppo di pazienti ha potuto trarre benefici dall’impiego del nabilone, lo studio di Frank non è in grado di evidenziarlo. Come interpretare questi risultati ed inserirli nella pratica clinica? Considerando la scarsa efficacia analgesica e l’alta incidenza di effetti collaterali ( più dell’80% dei partecipanti riportarono stanchezza e più del 25% formicolii o parestesie) riscontrati nello studio di Frank ed in altri, i cannabinoidi non dovrebbero essere usati come farmaci di primo impiego nei pazienti che presentano dolore di origine non ancora diagnosticata. Precedenti studi hanno mostrato che un piccolo sottogruppo di pazienti affetto da dolore neuropatico o da altre situazioni dolorose croniche può trarre benefici dal trattamento con cannabinoidi. La maggiore evidenza di efficacia dei cannabinoidi è nel sollievo del dolore associato a sclerosi multipla ed in misura inferiore in altre sindromi dolorose centrali. Perché allora vi è questa discrepanza? Una differenza fondamentale tra lo studio di Frank e gli altri che rilevano risultati positivi consiste nel fatto che nel primo l’allodinia ( che significa dolore evocato) e la disfunzione simpatica sono stati criteri di inclusione. Questi sintomi sono presenti solo in un piccolo sottogruppo di pazienti con dolore cronico. Nell’epoca attuale, in cui il trattamento del dolore si basa sui meccanismi patogenetici del dolore, la terapia dovrebbe indirizzarsi preferenzialmente verso le cause generatrici del dolore. Nella sclerosi multipla, condizione che maggiormente possiede prove di efficacia dell’uso dei cannabinoidi, le più comuni manifestazioni dolorose sono continue o disestesiche spontanee, differenti dall’allodinia. Inoltre l’evidenza di una componente simpatica nella sclerosi multipla è scarsa. Un altro potenziale errore nello studio di Frank è la valutazione dei risultati dopo solo sei settimane, periodo troppo breve per individuare il basso ma clinicamente significativo rischio di effetti avversi di natura psichiatrica, depressione, deficit cognitivi ed abuso. Analogamente la riduzione del dolore a breve termine non necessariamente si traduce in miglioramenti a lungo termine del dolore, della capacità funzionale e del benessere psicologico. Studi futuri di valutazione degli effetti dei cannabinoidi devono prendere in considerazione l’utilizzo di strumenti per la valutazione dei rischi, analogamente a quanto avviene per gli oppioidi. In ultimo esistono problemi inerenti il divieto dell’uso medico dei cannabinoidi. L’uso terapeutico dei cannabinoidi è di circa 50 anni indietro rispetto a quello degli oppioidi e lo stigma associato pone una considerevole barriera alla ricerca ed allo sviluppo. Eppure la storia dimostra che la linea di confine esistente tra i comportamenti socialmente accettabili o meno è spesso arbitraria e legata a contesti culturali e politici. Non molto tempo addietro l’acquisto di sangue e l’uso terapeutico dei metalli pesanti erano considerate prassi mediche normali. Anche se queste pratiche sono state abbandonate ne rimangono altre che fanno più male che bene. Forti evidenze indicano l’uso dei cannabinoidi nel dolore cronico ma sono necessari ulteriori studi che indichino in quali situazioni, in quali tipi di dolore ed in quali contesti clinici siano più indicati e che dimostrino l’efficacia a lungo termine di queste sostanze, i dosaggi ottimali, le molecole migliori, i rapporti rischi-benefici anche in associazione con altri farmaci e le metodiche per minimizzare gli effetti avversi. Questa ricerca può svilupparsi solo in un clima politico favorevole alla ricerca degli effetti analgesici e di miglioramento della sofferenza ad opera dei cannabinoidi.