Area Dolore – Cure Palliative [Numero 26 - Articolo 1. Maggio 2008] Aggiornamento sull’impiego di analgesici vs. FANS nelle patologie muscolo-scheletriche: rischi e benefici |  |
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Il controllo sistemico del dolore nelle patologie reumatiche è ottenuto mediante limpiego di analgesici ad azione periferica e centrale, FANS e farmaci che agiscono sul processo patologico alla base del dolore. Recentemente, è stata sollevata la questione della sicurezza e della tossicità degli analgesici e dei FANS. Questo lavoro si propone di passare in rassegna gli studi che hanno posto in evidenza questi aspetti nellarco degli ultimi 18 mesi. Il controllo del dolore nelle patologie reumatiche
Il cattivo controllo del dolore è un problema rilevante per molti pazienti. In uno studio irlandese, l80% delle donne affette da artrite reumatoide intervistate segnalavano che il dolore era il loro principale problema clinico. Era comune la percezione del deterioramento dello stato di salute quale effetto del dolore. Non può essere ignorato il nesso fra dolore e condizione psicologica. In una coorte di 238 pazienti studiata sotto questo aspetto, il 30% degli intervistati aveva uno score del dolore alla VAS maggiore di 4 e mentre solo il 5-13% avevano punteggi elevati ai questionari sulla depressione, il 20-30% avevano punteggi elevati per gli indicatori di ansia. Ne consegue la raccomandazione che gli outcome correlati al dolore vengano studiati con maggior attenzione. Paracetamolo
È lanalgesico di prima scelta raccomandato dallAmerican College of Rheumatology per il trattamento dell osteoartrosi. Anche se il suo meccanismo dazione non è ancora completamente definito, si ritiene che determini analgesia periferica per effetto di una inibizione selettiva delle prostaglandine a livello del sistema nervoso centrale. Si è dimostrato in grado di ridurre la produzione di prostaglandina E2. Un dato interessante è descritto in uno studio di recente pubblicazione che dimostra come il paracetamolo inibisca la cicloossigenasi2 (cox2) in misura paragonabile ai FANS e ai cox2 - inibitori. Non è stato invece ottenuto un blocco della cox1 superiore al 95%, importante per leffetto cardioprotettivo come antiaggregante piastrinico. Lazione del paracetamolo ha una latenza iniziale di circa 30 minuti con unemivita della fase terminale di eliminazione breve (circa 2 ore dopo dosi terapeutiche). Pertanto deve essere assunto frequentemente, con un dosaggio massimo di 1g 4 volte al giorno. Sono state valutate preparazioni ad azione protratta al dosaggio di 650 o 1300mg per tre volte al giorno. Uno di questi studi ha confermato che una dose totale di 3900 mg al giorno di una formulazione-ritardo riduceva i punteggi del dolore e dellimpedimento funzionale del WOMAC rispetto al placebo in pazienti con dolore artrosico del ginocchio e dellanca, ma questo studio non prevedeva un confronto con dosaggi multipli di compresse standard.
Il paracetamolo fu preparato negli USA nel 1950. Dal 1966 sorsero preoccupazioni sul fatto che dosi eccessive, a causa della sua ristretta finestra terapeutica, potessero determinare epato- e nefrotossicità. In epoca recente sono state pubblicate considerazioni sulla possibile epatotossicità del paracetamolo anche a dosi terapeutiche. È stato dimostrato che in pazienti con epatite virale cui veniva somministrato paracetamolo a dosi convenzionali si verificava ulteriore aumento della transaminasi e allungamento del tempo di proptrombina. Si ritiene che il potenziale di epatotossicità del paracetamolo sia influenzato da una varietà di fattori, fra cui farmaci induttori microsomiali, la malattia di base, la malnutrizione, il consumo acuto o cronico di alcool, letnia e letà. Sono stati valutati gli effetti sulle transaminasi di dosi terapeutiche di paracetamolo da solo o in associazione con oppiacei mediante un trial randomizzato a singolo cieco controllato verso placebo su 145 volontari sani. I soggetti venivano assegnati a cinque gruppi paralleli di trattamento: placebo, paracetamolo, paracetamolo e morfina, paracetamolo e idromorfone e paracetamolo e ossicodone. Oltre il 19% dei soggetti assegnati ai gruppi di intervento attivo presentava aumento di ALT superiore al quintuplo del basale ed un solo caso nel gruppo placebo, e questo in assenza di livelli plasmatici di paracetamolo che sarebbero considerati epatotossici. In tutti i soggetti esaminati le ALT rientravano nella normalità al termine dello studio. Gli Autori della rassegna ritengono che siano necessari ulteriori studi sullepatotossicità del paracetamolo a dosaggi terapeutici, con particolare riguardo a pazienti che abusano di etanolo, malnutriti o trattati con farmaci che possono indurre gli enzimi epatici.
Paracetamolo e funzione renale
Il Nurses Health Study ha esaminato lassociazione della assunzione di paracetamolo nel corso di tutta la vita e le variazioni di velocità di filtrazione glomerulare (VFGs) stimata nellarco di un periodo di 11 anni. I soggetti che avevano assunto almeno 3000 g di paracetamolo durante tale periodo, avevano una probabilità di riduzione del VFGs di 30 l/min o superiore rispetto a quelli che avevano assunto meno di 100g nellarco degli 11 anni. Questo studio non esaminava specificamente pazienti con insufficienza renale conclamata e ciò rende necessari ulteriori approfondimenti su questo aspetto.
Paracetamolo e effetti collaterali gastrointestinali
Pochi sono i dati di recente pubblicazione su questo aspetto controverso. Lo studio caso-controllo di Anested utilizzò i dati del UK General Practice Research Database negli anni 90. Fu verificata lesposizione a paracetamolo per tutti quei pazienti che avevano avuto complicazioni a carico del tratto gastroenterico superiore e fu effettuata unanalisi di 1494 casi e 9532 controlli. Lassunzione di paracetamolo era associata ad un piccolo aumento del rischio di complicazioni a carico del tratto gastroenterico superiore: Il rischio aumentava in caso di assunzione giornaliera di dosi superiori a 2g al giorno. I pazienti che assumevano sia FANS sia paracetamolo a dosi superiori a 2g/die avevano un rischio più alto rispetto a coloro che non usavano nessuno dei due farmaci. È tuttavia possibile che il paracetamolo venisse prescritto preferenzialmente proprio a quei soggetti che avevano unanamnesi positiva per dispepsia o patologia ulcerativa peptica.
Lanalisi del Nurses Health Study II dimostrava che lassunzione di più di 500mg di paracetamolo al giorno era associata ad un aumentato rischio di ipertensione incidente ( p<0.001). Il Health Professionals Follow-Up Study ricercava associazioni fra frequenza di assunzione di paracetamolo, FANS e aspirina e rischio di ipertensione nellarco di un periodo di quattro anni. La frequenza di utilizzo di analgesici basale e a due anni era annotata per 16.031 sanitari di sesso maschile che non erano ipertesi al momento di partenza dellanalisi. Furono registrati 1968 casi di ipertensione incidente durante i 4 anni di follow-up. I maschi che usavano paracetamolo 6-7 volte la settimana avevano un RR multivariabile e aggiustato di 1.3 rispetto ai non utilizzatori. Lassociazione fra paracetamolo e rischio di ipertensione era maggiore dei maschi con un BMI inferiore a 25; il meccanismo di questo fenomeno è poco chiaro. Il dato auto-riportato di ipertensione dovrebbe essere ragionevolmente attendibile trattandosi di sanitari. Il fatto che i pazienti assumessero dosi regolari di analgesici potrebbe costituire un fattore confondente aggiuntivo in questa analisi.
FANS e inibitori delle cicloossigenasi-2
Quando nel 2004 il rofecoxib fu ritirato dal commercio, molto fu scritto dalla stampa sui rischi potenziali delle terapie anti-infiammatorie. Da allora le pubblicazioni su questo argomento sono in costante crescita.
Rischio cardiovascolare
Diverse metanalisi di studi osservazionali hanno concluso che il rischio di infarto del miocardio (IM) è differente e seconda dei singoli FANS e cox-2. McGettigan e Henry confermavano che il diclofenac rispetto ad altri FANS tradizionali aveva un RR di 1.4, maggiore rispetto agli altri.
Rischio epatico
Negli anni 80 un certo numero di FANS erano stati ritirati dal commercio a seguito della segnalazione di casi di epatotossicità letale e per lo stesso motivo venne ritirato il Lumiracoxib in GB nel 2007. Una rassegna di eventi avversi da farmaci recentemente condotta in Francia confermava che il 1% di tutti gli aventi avversi segnalati per FANS erano per anomalie nella funzione epatica. Queste pubblicazioni pongono laccento sullimportanza di una pronta rivalutazione dei pazienti che sotto trattamento con FANS o Cox2 sviluppano anomalie della funzione epatica e di considerare limmediata sospensione della terapia.
Rischio a carico del tratto gastroenterico superiore
Complicanze gastrointestinali gravi della terapia con FANS sono ampiamente documentate nella letteratura medica. Vi sono attualmente considerevoli prove che suggeriscono che i diversi FANS abbiano profili di gastrolesività differenti. Lanas e altri riscontravano che il Naprossene era associato al rischio più elevato di sanguinamento gastroenterico. Lassociazione di questo FANS con aspirina a basso dosaggio incrementava ulteriormente il rischio. Si è osservato che Diclofenac e Ibuprofene presentano il rischio di emorragia gastrointestinale più basso. Uno studio di recente pubblicazione valutava la combinazione di cox2 e inibitori di pompa protonica (PPI) in pazienti con precedente emorragia gastrointestinale secondaria ad ulcera indotta da FANS. 273 pazienti venivano randomizzati a celecoxib combinato ad esomeprazolo oppure a celecoxib più placebo. Nessuno dei pazienti trattati con la combinazione di celecoxib e PPI presentava nuovo sanguinamento, mentre 12 di quelli che ricevevano celecoxib da solo sanguinavano nuovamente. Un limite di questo studio è la mancanza di un FANS non selettivo di confronto. Inoltre mancavano nello studio dettagli sulla co-prescrizione di aspirina nel contesto del rischio cardiovascolare. Un eccellente studio ha proposto un algoritmo che include FANS e Cox2 a supporto delle decisioni terapeutiche nella gestione del dolore. Gli Autori propongono che quando il paracetamolo è insufficiente e si ritiene che i FANS siano inidonei per il paziente, vengano usati analgesici alternativi. Se i FANS sono appropriati, si dovrebbe prescrivere ibuprofene ai pazienti a basso rischio di sanguinamento gastrointestinale, e in caso di insufficiente beneficio naprossene. Paracetamolo e/o oppiacei possono essere impiegati secondo una progressione a tappe. Viene inoltre suggerito che ai pazienti a rischio di emorragia gastrointestinale vengano prescritti FANS con copertura di PPI.
FANS, Coxib e co-prescrizione di ASA
Limpiego dellASA nel cardioprotezione primaria e secondaria è acclarato. LASA inibisce in maniera irreversibile la produzione Cox-1-mediata di trombossano A2 (TXA2); linibizione al 95% del TXA2 inibisce in maniera completa laggregazione piastrinica. I FANS inibiscono in maniera reversibile la Cox1 piastrinica e pertanto leffetto che ne consegue sullaggregazione piastrinica dipende dallemivita del singolo FANS. È stato documentato che libuprofene somministrato prima dellASA inibiva gli effetti benefici dellinibizione piastrinica irreversibile. L FDA nel settembre 2006 raccomandava di far assumere lASA prima di qualsiasi FANS o che i due farmaci vengano somministrati separatamente. Uno studio precedente ha dimostrato che ASA e Coxib, prescritti simultaneamente, possono ridurre lincidenza di IM. Studi endoscopici hanno dimostrato che lincidenza di ulcere gastrointestinali non differisce fra pazienti trattati con celecoxib più ASA rispetto a quelli trattati con FANS, ASA e PPI. È stato pertanto suggerito sia preferibile usare con lASA a basse dosi il coxib piuttosto che i FANS non selettivi, posti gli effetti antinfiammatori paragonabili, la maggiore tollerabilità gastroenterica e lassenza di interazione con ASA.
Oppiacei
Gli oppiacei sono considerati essenziali per il controllo del dolore grave. Essi possono essere classificati come deboli (codeina, destropropossifene e tramadolo) o forti (morfina e ossicodone). Una metanalisi di valutazione delleffetto analgesico degli oppiacei nel dolore cronico non oncologico dimostrava che tutti i sottogruppi andavano meglio rispetto al placebo. Un terzo dei pazienti, tuttavia, abbandonava la terapia a causa di effetti collaterali quali nausea (14%), stipsi (9%) e stordimento (6%). Solomon e altri hanno passato in rassegna luso di oppiacei da un database di beneficiari dellassicurazione Medicare in Pennsylvania. 4% dei pazienti con artrite reumatoide usavano gli oppiacei regolarmente durante un anno intero (il 2001); 24% assumevano oppiacei per un qualche periodo dei 6 anni analizzati. I preparati più comunemente prescritti erano tramadolo, destropropossifene, codeina e idrocodone. Si osservava unassociazione fra uso cronico di oppiacei e prescrizione associata di psicofarmaci.
Tramadolo
Il tramadolo è un oppiaceo debole con proprietà di rilascio di serotonina e inibizione del reuptake di noradrenalina. È impiegato nel trattamento del dolore da moderato a grave e rispetto alla codeina ha il vantaggio di presentare minori effetti gastrointestinali. Non ha effetti sul sistema renale, ma può abbassare la soglia epilettogena. Nella pratica clinica, il tramadolo è spesso prescritto a pazienti con patologie reumatiche nei quali la combinazione paracetamolo/codeina a basse dosi non è efficace. La Oxford League Table dellefficacia degli analgesici orali nel dolore acuto attribuisce al tramadolo alla dose di 50mg un livello basso di efficacia. Una Cochrane Review analizzava 11 trial randomizzati controllati sulluso di tramadolo nellosteoartrosi. 1019 partecipanti allo studio venivano trattati con tramadolo e/o paracetamolo, mentre a 920 veniva dato un placebo o un controllo attivo. I pazienti randomizzati per il tramadolo presentavano una riduzione relativa del 12% dellintensità del dolore rispetto al basale. Gli effetti collaterali erano relativamente frequenti, i più comuni erano nausea, vomito, vertigini, stipsi, spossatezza e cefalea. Il NNH (number-needed-to-harm) per i maggiori effetti avversi era 8. È stata studiata lefficacia e tollerabilità di compresse di unassociazione di tramadolo e paracetamolo in pazienti con artrite reumatoide con dolore inadeguatamente controllato dai FANS e disease-modifyng antirheumatic drugs (DMARDs) da soli. I punteggi medi giornalieri di riduzione del dolore alla fine della prima settimana di trattamento erano più alti per il gruppo con tramadolo rispetto al gruppo di confronto. Il trattamento veniva sospeso nel 19% dei soggetti e gli effetti avversi più comunemente riportati erano nausea e vertigine. Una titolazione a crescere del dosaggio del tramadolo potrebbe essere utile per ridurre le percentuali di sospensione e gli effetti collaterali, come dimostrato da Choi e altri in un periodo di intervento di 2 settimane
Fentanyl transdermico
Il fentanyl viene solitamente somministrato per via transdermica. I cerotti di fentanyl garantiscono un rilascio costante di farmaco (per circa 3 giorni) in maniera più favorevole alla compliance del paziente rispetto agli oppiacei somministrati per os in maniera intermittente. Due studi recenti hanno studiato i potenziali benefici del fentanyl nelle malattie reumatiche. Langford e altri, nel primo trial controllato con placebo sulla terapia con fentanyl nel dolore cronico non neoplastico, hanno randomizzato pazienti corrispondenti ai criteri dellAmerican College of Rheumatology per osteartrosi dellanca o del ginocchio, in attesa di intervento di protesi articolare, a fentanyl transdermico o a placebo. Era ammessa la prosecuzione del trattamento con FANS e paracetamolo precedentemente prescritti. Il trattamento con fentanyl si associava ad un miglioramento notevole dei punteggi del dolore. L 8% dei soggetti assegnato al braccio fentanyl riportava almeno un evento avverso (p<0.001), e nausea, vomito e sonnolenza erano i fenomeni più comunemente segnalati. 55 pazienti (26%) sospendevano la terapia per effetti collaterali.
Un secondo studio, prospettico e in aperto, passava in rassegna 226 pazienti con artrite reumatoide e dolore grave. Il cerotto di fentanyl veniva aggiunto per 30 giorni alla terapia già precedentemente in atto e il dolore veniva valutato mediante una scala numerica a 11 punti. Il fentanyl riduceva in maniera significativa i punteggi del dolore da 8.0 a 4.0. Anche limpedimento funzionale medio causato da dolore si riduceva in maniera significativa da grave a lieve o moderato. 17% dei partecipanti allo studio riferivano almeno un evento avverso, e i più frequenti erano nausea e vomito. In questo studio 23% dei pazienti sospendevano il fentanyl per effetti collaterali. Questi studi hanno documentato il beneficio potenziale del fentanyl nel controllo del dolore, ma hanno messo in evidenza la frequenza di sospensione della terapia a causa degli effetti avversi.
Oppiacei per la lombalgia
Una revisione sistematica, pubblicata lanno precedente, esaminava la prevalenza di impiego della terapia con oppiacei e la sua efficacia nella lombalgia cronica. Veniva inoltre analizzata levenienza di uso improprio delle sostanze. Undici studi descrivevano la prevalenza del trattamento con oppiacei nella lombalgia cronica. La pratica di prescrizione variava ampiamente, dal 3 al 66%, con le percentuali più elevate nei centri di cura specialistici e quelle più basse nei nuclei di cure primarie. Quindici studi passavano in rassegna lefficacia della terapia con oppiacei. La dose media di oppiaceo impiegata (in unità di morfina) era 73mg al giorno. Solo quattro studi facevano confrontavano lefficacia degli oppiacei con quella di farmaci non oppiacei o placebo. Non si osservava con gli oppiacei una riduzione significativa del dolore. Luso improprio delle sostanze nellarco della vita variava dal 36 al 56%. Un importante fatto messo in evidenza da questa revisione sistematica è che nessuno studio valutava i benefici della terapia con oppiacei oltre le 16 settimane; pertanto, lefficacia a lungo termine non è nota. Una Cochrane Review degli oppiacei nella lombalgia cronica conclude che vi sono pochi trial di elevata qualità che ne valutino lefficacia. Una revisione dellAmerican Pain Society e dellAmerican College of Physicians sulle prove di efficacia per il trattamento della lombalgia cronica ha ulteriormente messo in chiaro le evidenze a favore delluso degli oppiacei in questa patologia. Le loro raccomandazioni generali sono che nel dolore lombare di grado lieve o moderato debba essere tentato in primo luogo il trattamento con paracetamolo. Nel dolore più grave, la migliore analgesia ottenibile per effetto dei FANS deve essere ponderata rispetto al rischio gastrointestinale e cardiovascolare documentato per questi farmaci. Un tentativo con oppiacei è raccomandato in caso di dolore grave, inabilitante in pazienti adeguatamente selezionati. Gli Autori concludono che le scelte terapeutiche nelle lombalgia cronica dovrebbero essere effettuate dopo aver considerato i potenziali rischi e benefici di tali terapie nel singolo paziente.
Effetti dei Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) e delle terapie biologiche sul controllo del dolore.
I DMARDs e le terapie biologiche non solo riducono la sinovite ma rallentano anche la progressione delle malattia, con una concomitante riduzione del dolore. Questo a sua volta riduce il fabbisogno di analgesici. Lo studio MASCOT dimostrava una riduzione nei punteggi del dolore di una mediana di 8 punti quando venivano impiegati sulfasalazina e methotrexate in associazione, rispetto ai pazienti trattati con sulfasalazina o methotrexate da soli. Lo studio CAMERA passava in rassegna leffetto del trattamento intensivo con methotrexate condotto mediante un protocollo rigido e computerizzato rispetto al trattamento convenzionale con methotrexate. A tre mesi differenza significativa del dolore per il braccio intensivo, P 0.001. Studi condotti con adalimumab, etancerpt, infliximab e abatacept nellartrite reumatoide hanno tutti dimostrato un miglioramento del controllo del dolore con riduzione della valutazione del dolore su una scala analogica visiva. Una studio specificamente inteso a valutare i miglioramenti nelle condizioni di salute dei pazienti con lavvio della terapia con farmaci bloccanti il TNF (tumor necrosis factor), ha fornito utili conferme per la prescrizione nella pratica clinica. Al livello basale 88% dei pazienti segnalavano il dolore come una loro priorità al fine del miglioramento clinico, e questa percentuale scendeva al 71% a 12 mesi. Questo studio conferma che la riduzione con la terapia anti-TNF può essere ottenuta una riduzione del dolore ma che questa rimane un obiettivo primario ancora a 12 mesi di trattamento.
Conclusioni
Nellambito complesso della scelta di un antidolorifico per i pazienti con malattie reumatologiche, i medici devono tener conto di una varietà di aspetti, tra cui il rischio cardiovascolare e gastrointestinale individuale del paziente, i potenziali benefici del trattamento e da ultimo il rapporto costo/efficacia della terapia prescelta. Sono necessarie ulteriori ricerche, in particolar modo, sul rischio di epatotossicità e ipertensione osservati per trattamenti a lungo termine con paracetamolo, poiché questa è spesso la terapia di scelta quando il rischio di impiego dei FANS è ritenuto inaccettabile.
Importanza per la medicina generale
Fare il punto sulle evidenze più aggiornate sui farmaci analgesici e sui FANS nelle patologie muscolo-scheletriche è molto importante. Alcuni degli studi e delle metanalisi esaminate dagli autori sono già state recensite in ASCO.
Lassistenza ai pazienti reumatologici è complessa, e prevede varie opzioni. I risultati di questa rassegna non sistematica degli studi esistenti suggeriscono degli indirizzi terapeutici per singoli gruppi di farmaci che i medici dovrebbero al più presto utilizzare per avere minori danni collaterali nelle cure dei loro assistiti in attesa di ulteriori evidenze.
