Area Cardiovascolare [Numero 26 - Articolo 4. Maggio 2008] Sinvastatina associata o non associata ad Ezetimibe nell’ipercolesterolemia familiare (studio ENHANCE) |  |
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PDFGli attuali target terapeutici raccomandati per la riduzione del colesterolo LDL (LDL-c) nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare richiedono un trattamento aggressivo con alti dosaggi di statine. Una riduzione più marcata della concentrazione di LDL-c può essere ottenuta associando alle statine lezetimibe, farmaco che agisce riducendo il riassorbimento intestinale del colesterolo. Non è noto, però, se lulteriore riduzione della colesterolemia, ottenuta mediante lezetimibe, si associa anche ad una maggiore efficacia del trattamento sulla progressione del processo aterosclerotico.
Metodi
Per valutare lefficacia dellezetimibe nel contrastare levoluzione della aterosclerosi è stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 24 mesi, che ha confrontato lefficacia di 80 mg/die di simvastatina associata a placebo o a 10 mg di ezetimibe nel contrastare laumento dello spessore intima-media (SIM) in una popolazione di soggetti ad alto rischio cardiovascolare. Lo studio è stato condotto in 18 strutture ambulatoriali che, nel periodo tra agosto 2002 ed aprile 2006, hanno arruolato pazienti di età compresa tra 30 e 75 anni affetti da ipercolesterolemia familiare con livelli plasmatici di LDL-c maggiore o uguale 210 mg/dl durante trattamento o dopo il wash-out previsto dalla fase di run-in. I pazienti arruolati, infatti, hanno sospeso qualsiasi terapia ipolipemizzante per un periodo di 6 settimane al termine del quale sono stati valutati i lipidi plasmatici ed è stato effettuato un esame ecografico bidimensionale delle arterie carotidi e femorali per la valutazione dello SIM. Al termine della fase di run-in i pazienti sono stati randomizzati nei due bracci di trattamento e seguiti per 24 mesi con controlli clinici trimestrali ed ecografici semestrali. Outcome principale dello studio è stato considerato il cambiamento rispetto ai valori basali, nei due gruppi, del valore medio dello SMI misurato bilateralmente a livello della corotide comune, del bulbo e della carotide interna. Lo studio è stato dimensionato in modo da avere una potenza del 90% nel rilevare una differenza di 0.05 mm dello spessore medio-intimale nei due bracci di trattamento al termine dello studio. Risultati
Sono stati randomizzati 720 pazienti, 363 assegnati al braccio simvastatina + placebo e 357 al braccio simvastatina + ezetimibe. Non hanno completato lo studio, per varie ragioni, 64 pazienti assegnati alla monoterapia e 41 pazienti assegnati alla associazione. Lanalisi dei risultati è stata effettuata secondo il criterio della intention-to-treat. I risultati relativi ai principali parametri oggetti di studio sono rappresentati nella seguente tabella.
| Valori basali | Valori finali (2 anni) | Variazione percentuale | ||||
| S | S+E | S | S+E | S | S+E | |
| LDL (mg/dl) | 317,8+-66,1 | 319,0+-65,0 | 192,7+-60,3 | 141,3+-52,6 * | -39,1+-0,9 | -55,6+-0,9 * |
| HDL (mg/dl) | 47,4+-13,2 | 46,7+-11,3 | 50,7+-14,7 | 50,9+-12,8 | +7,8+-0,9 | +10,2+-1,0 |
| PCR (mg/l) | 1,70 | 1,70 | 1,20 | 0,90 * | -23,5 | -49,2 * |
| SIM (mm) | 0,70+-0,13 | 0,69+-0,13 | 0,70+-0,14 | 0,71+-0,15 | 0,0058+-0,0037 | 0,0111+-0,0038 |
Nota: i valori sono espressi come media +- deviazione standard tranne che per la PCR espressa come valore mediano. LDL = colesterolo LDL, HDL = colesterolo HDL, PCR = proteina C-reattiva, SIM = spessore intima-media, S = simvastatina, E = ezetimibe. Lasterisco (*) indica i valori che nel braccio trattato anche con ezetimibe (S+E) hanno mostrato una differenza statisticamente significativa (con p minore o uguale 0.01) rispetto al gruppo trattato con la sola simvastatina (S).
Conclusioni
Gli autori concludono affermando che, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare, la terapia di associazione con simvastatina ed ezetimibe non determina cambiamenti nello spessore intima-media significativamente diversi da quelli ottenuti con la sola simvastatina, nonostante produca un sensibile decremento delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo LDL e di proteina C-reattiva.
Limiti dello studio
Lo studio è certamente ben condotto con metodologia rigorosa. Il suo più importante limite è rappresentato dalla non utilità clinica dei risultati. Esso, infatti, è stato condotto su di una casistica limitata, composta esclusivamente da soggetti con ipercolesterolemia familiare. Ancora più rilevante è il limite che deriva dallaver considerato un end-point surrogato, lo spessore medio-intimale, che correla con levoluzione del processo aterosclerotico ma che certamente non può sostituire la valutazione degli eventi clinici. Per queste ragioni, i risultati dello studio non possono avere ricadute sulla pratica professionale. Questa considerazione, naturalmente, sarebbe stata ugualmente valida se lo studio avesse dato esito positivo.
La gestione del rischio cardiovascolare rappresenta un compito di primaria importanza per il Medico di Medicina Generale che deve quotidianamente confrontarsi con la difficoltà di perseguire i sempre più ambiziosi obiettivi terapeutici indicati dalle linee guida. Per questo uno studio finalizzato a valutare lefficacia di una opzione terapeutica aggiuntiva, rispetto alla classica terapia con statine, sarebbe di enorme interesse pratico se documentasse la possibilità di ottenere non solo valori più bassi di LDL-c ma anche una riduzione degli eventi cardiovascolari. Purtroppo lo studio ENHANCE, per le ragioni esposte nel paragrafo precedente, non è in grado di fornire alcuna informazione sullefficacia clinica della associazione simvastatina-ezetimibe e, pertanto, non può comportare alcuna modifica nellatteggiamento del medico nei confronti di questa opzione terapeutica. I risultati dello studio ENHANCE hanno avuto una non trascurabile risonanza mediatica a seguito di alcuni interventi giornalistici, provenienti non solo dalla stampa scandalistica e alternativa, che hanno sollevato pericolosi dubbi nella opinione pubblica sul valore prognostico della colesterolemia e sul significato preventivo delle misure farmacologiche e non farmacologiche finalizzate a controllarla. In questo contesto il Medico di Medicina Generale deve svolgere una azione capillare di corretta informazione rivolta a contrastare pericolose e ingiustificate contro-tendenze e ad evitare che alcuni pazienti siano indotti a sospendere la terapia esponendosi così ad un possibile pericoloso effetto rebound ( Neurology 2007 Aug 28; 69:904-10 )
Considerazioni del revisore.
Lo studio ENHANCE ha sollevato molte attese anche sul piano puramente speculativo in quanto avrebbe potuto generare informazioni utili a chiarire la irrisolta questione se lefficacia preventiva delle statine sia dovuta semplicemente alla loro capacità di ridurre la colesterolemia o se giocano un ruolo preminente altri meccanismi farmacologici, i cosiddetti effetti pleiotropici. Se fosse prevalente la prima ipotesi, qualsiasi intervento capace di abbassare le concentrazioni plasmatiche di LDL-c sarebbe in grado di ridurre il rischio cardiovascolare. Se fosse, invece, prevalente la seconda, si potrebbe osservare una dissociazione tra leffetto ipocolesterolemizzante e lazione di inibizione del processo aterosclerotico. I risultati dello studio ENHANCE sembrano confermare tale dissociazione in quanto lezetimibe è risultata in grado di indurre un importante effetto ipocolesterolemizzante aggiuntivo a cui non è corrisposto un beneficio sulla evoluzione della aterosclerosi valutata mediante lo spessore medio-intimale. Ci si attendeva, invece, una riduzione dello SIM in analogia a quanto documentato in pazienti analoghi e con valori paragonabili dei livelli di LDL-C nello studio ASAP ( Lancet. 2001 Feb 24;357(9256):577-81 ) (regressione dello SIM di 0.031 mm in due anni) e nello studio METEOR (commentato nel numero 14 di maggio 2007) in pazienti a basso rischio cardio-vascolare (riduzione dello SIM di -0.0041 mm/anno). Nello studio ENHANCE, invece, in entrambi i bracci di trattamento si è osservato un incremento del SIM, anche se non statisticamente significativo. Interpretare questi risultati non è facile ma non si può farlo senza considerare che i valori di partenza dello spessore intima-media nei pazienti ENHANCE erano molto bassi (0,70 mm), paragonabili ai valori medi considerati normali nella popolazione generale . ( JAm Soc Echocardiogr. 2008 Feb;21(2):112-6 ) Nello studio ASAP, invece, il livello basale dello spessore intima-media era 0,92 mm mentre nello studio METEOR venivano arruolati pazienti con spessore compreso tra 1.2 e 3.5 mm. E quindi verosimile che i pazienti dello studio ENHANCE, già sottoposti per anni ad un trattamento intensivo con statine, avessero già conseguito un grado elevato di stabilizzazione del processo aterosclerotico, condizione che non ha consentito, nei tempi e con i mezzi dello studio, di evidenziare un ulteriore significativo beneficio. Inoltre, è interessante rilevare che nel braccio trattato con lassociazione simvastatina-ezetimibe si è verificata una significativa riduzione della proteina C-reattiva. Ciò suggerisce che la riduzione aggiuntiva della colesterolemia indotta dalla inibizione del riassorbimento intestinale abbia determinato effetti non solo di tipo metabolico, in apparente contraddizione con la supposta incapacità a contrastare levoluzione del processo aterosclerotico. I risultati dello studio ENHANCE, quindi, rimangono ambigui e di difficile interpretazione. Certamente, è il caso di ribadirlo, non comportano la necessità di modificare latteggiamento del medico nei confronti del trattamento di prevenzione primaria e secondaria nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Allo stato delle attuali conoscenze, levidenza scientifica suggerisce lopportunità di utilizzare in prima istanza le statine in monoterapia fino alla dose massima tollerata necessaria per conseguire il target terapeutico. Lassociazione con ezetimibe, per la quale non vi è tuttora evidenza di efficacia sul rischio cardio-vascolare, andrebbe riservata ai pazienti che non raggiungono il target terapeutico con la statina in monoterapia o che non tollerano gli alti dosaggi. Queste considerazioni sono del tutto indipendenti dai risultati dello studio ENHANCE e potranno essere eventualmente modificate quando saranno conclusi gli studi attualmente in corso che esaminano lefficacia dellezetimibe nel prevenire gli eventi cardio-vascolari.
