Area Dolore – Cure Palliative [Numero 27 - Articolo 2. Giugno 2008] Trattamento farmacologico del dolore neuropatico: raccomadazioni basate sulle prove di efficacia |  |
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Obiettivi della pubblicazione
- una breve revisione dei trial clinici randomizzati (TCR) che prendono in esame il trattamento del dolore neuropatico
- presentare linee-guida aggiornate evidence-based per il trattamento del dolore neuropatico che tengano conto di efficacia clinica, effetti avversi, impatto sulla qualità di vita, convenienza e costi
- fornire specifiche raccomandazioni per luso di questi farmaci
La popolazione target sono tutti i pazienti adulti con dolore neuropatico, fatta eccezione per la nevralgia del trigemino (per la quale esistono raccomandazioni terapeutiche distinte) e quelle condizioni per le quali non esiste prova di lesioni interessanti le vie nervose somatosensoriali (quali fibromialgia, sindrome dellintestino irritabile).
Attività e procedure presi in considerazione
- Valutazione clinica, che comprende lidentificazione della malattia alla base della sintomatologia, la risposta a precedenti terapie, comorbilità ed eventuale presenza di depressione e ansia
- Rivalutazione frequente del dolore e delle sue ricadute negative
- Terapia farmacologica/management
- educazione del paziente e misure di supporto
- farmaci di prima linea: antidepressivi triciclici, inibitori selettivi di serotonina noradrenalina (SSNRI),
ligandi alfa-2-delta dei canali di calcio, lidocaina topica - farmaci di seconda linea: analgesici oppiacei, tramadolo
- farmaci di terza linea: antiepilettici, antidepressivi, mexiletina, antagonisti dei recettori NMDA, capsaicina topica
Principali outcome considerati
- lefficacia clinica, misurata in termini di riduzione del dolore
- effetti avversi e interazioni farmacologiche
- facilità dimpiego
- qualità della vita correlata alla salute
- costi
Metodi impiegati
- Identificazione di pubblicazioni rilevanti mediante ricerca su medline (anni 1966-2007)
- Esame della bibliografia di articoli e testi pubblicati e conoscenza personale degli autori.
Nella valutazione della letteratura venivano tenute in particolare conto le revisioni del Cochrane Database ed altre recenti revisioni sistematiche. Si considerava dimostrata lefficacia di un farmaco se i risultati di un trial randomizzato riscontravano una riduzione del dolore statisticamente superiore rispetto al placebo per la misura di outcome primario, e il livello di evidenza era valutato secondo i criteri dellOxford Centre for EBM. Venivano inclusi nella valutazione tutti quei farmaci la cui efficacia era comprovata da almeno una revisione sistematica o un TCR dose-risposta verso placebo (livello di evidenza 1b o superiore) che avessero come endpoint primario o co-primario la riduzione del dolore cronico neuropatico. Dati pubblicati o non pubblicati (ove disponibili) e lesperienza clinica degli Autori venivano impiegati per valutare ciascuno di questi farmaci rispetto grado di efficacia, sicurezza, tollerabilità, interazioni farmacologiche, facilità dimpiego e impatto sulla qualità della vita. La validazione delle linee-guida è avvenuta per peer-review.
La valutazione del DN dovrebbe incentrarsi sul tentativo di definire il processo patologico e le lesioni a carico del sistema nervoso periferico o centrale che lo determinano e sulla valutazione della risposta a precedenti terapie e di condizioni di comorbilità sulle quali può influire la terapia. Una particolare attenzione dovrebbe essere posta nel rilevare condizioni coesistenti quali depressione, ansia e disturbi del sonno e altri possibili effetti negativi del DN sulla qualità della vita, e sia il dolore sia gli effetti negativi andrebbe rivalutati frequentemente. Leducazione del paziente e il suo sostegno sono elementi determinanti per il successo della terapia, ed in particolare è importatane condividere con il paziente obiettivi terapeutici realistici e considerare con lui i metodi di coping non farmacologici (riduzione dello stress, igiene del sonno, etc.)
Non vi sono prove sufficienti per classificare i farmaci di prima linea in base al loro grado di efficacia o sicurezza. Nella scelta di un farmaco per uno specifico paziente, il medico deve considerare diversi altri fattori:
- la potenzialità di esiti negativi in rapporto ad effetti collaterali del farmaco
- potenziali interazioni fra farmaci - disturbi concomitanti che potrebbero essere alleviati degli effetti non-analgesici di un dato farmaco (per es. disturbi del sonno, depressione, ansia)
- i costi legati alla terapia
- il rischio di abuso di farmaco e di sopradosaggio intenzionale o non intenzionale
A questi elementi va data una priorità in funzione delle specifiche esigenze di ciascun paziente. La variabilità individuale di risposta ai farmaci per il DN è rilevante e imprevedibile. Benché raccomandazioni evidence-based incoraggino limpiego di specifici farmaci, lapproccio complessivo dovrebbe avvenire per tappe intese a identificare il farmaco, o la combinazione di farmaci, che garantisce la maggiore efficacia sul dolore e i minori effetti collaterali nel singolo paziente (v. tabella 1). Se un tentativo terapeutico adeguato non ottiene un sufficiente controllo del dolore o provoca effetti collaterali non tollerabili, la terapia andrebbe interrotta e scelto un altro farmaco per un nuovo tentativo terapeutico. Se invece un farmaco è ben tollerato, ma la sua efficacia sul dolore è parziale, andrebbe continuato e si dovrebbe aggiungere un secondo farmaco con un meccanismo dazione differente. Oltre al potenziamento delleffetto analgesico, con una terapia di combinazione si potrebbe ottenere un più pronto controllo del dolore grazie allutilizzo di un a farmaco a inizio dazione rapido insieme ad un farmaco che richieda settimane per raggiungere il massimo dellefficacia. Questi potenziali vantaggi della terapia di combinazione devono essere messi a confronto con la possibilità di effetti avversi additivi, interazioni farmacologiche, aumentati costi e ridotta aderenza ad un regime terapeutico più complesso.
Tabella 1 Approccio a tappe al trattamento del dolore neuropatico
Step 1
- Valutare il dolore e stabilire la diagnosi di DN; se si è incerti sulla diagnosi, consultare un algologo o un neurologo
- Determinare e trattare la causa del DN; se si è incerti sulla disponibilità di trattamenti causali, consultare uno specialista appropriato
- Identificare comorbidità rilevanti (per es. malattie cardiache, renali o epatiche, depressione, instabilità della marcia) che potrebbero essere alleviate o aggravate dalla terapia per il DN o che potrebbero richieder aggiustamento del dosaggio o monitoraggio più intensivo
- Spiegare al paziente la diagnosi e il piano di terapia e stabilire obiettivi realistici
Step 2
- Iniziare la terapia causale, ove praticabile
- Iniziare la terapia sintomatologia con uno o più dei seguenti farmaci:
- un antidepressivo triciclico della classe delle amine secondarie (nortriptilina, desimipramina) oppure un SSNRI (duloxetina, venlafaxina)
- un ligando alfa-2-delta dei canali di calcio (gabapentin o pregabalin)
- nei pazienti con DN periferico localizzato: lidocaina topica usata da sola o in combinazione con una delle terapie di prima linea
- nei pazienti con dolore neuropatico acuto, dolore neuropatico da cancro o esacerbazioni episodiche di un dolore grave e quando è necessario un pronto controllo del dolore nel corso della titolazione di un farmaco di prima linea possono essere impiegato un analgesico oppiaceo oppure il tramadolo da solo o in combinazione con altre terapie di prima linea
- valutare il paziente per eventuali terapie non farmacologiche ed avviarle se è il caso
Step 3
- rivalutare frequentemente il dolore e la qualità di vita in rapporto alla malattia
- se si è ottenuto un controllo sostanziale del dolore (cioè dolore medio ridotto a 3/10 o meno) e gli effetti collaterali sono tollerabili, proseguire la terapia
- se il controllo del dolore è parziale (cioè il dolore medio rimane pari o superiore a 4/10) dopo un trial terapeutico adeguato, aggiungere uno degli altri farmaci di prima linea
- se il dolore non è controllato affatto o in misura non adeguata (cioè ridotto di meno del 30%) al dosaggio target del farmaco e dopo un trial di durata adeguata, cambiare la terapia con un farmaco alternativo di prima linea
Step 4
- se i trial terapeutici con farmaci di prima linea da soli o in associazione falliscono, prendere in considerazione farmaci di seconda e terza linea o la consultazione di un algologo o un centro multidisciplinare di terapia del dolore
Farmaci di prima linea
Tre farmaci o classi di farmaci sono raccomandati come terapia di prima linea per i pazienti con DN (raccomandazione di grado A). Le caratteristiche di questi farmaci e le considerazione per la scelta fra questi farmaci e le raccomandazioni per la loro prescrizione sono riassunte nelle tabelle 2 e 3 del documento originale.
Tabella 2 Considerazioni per la scelta tra i farmaci per il primo trattamento e per gli agonisti oppiacei
(a) si riferisce alla probabilità di controllo del dolore rispetto alla probabilità di effetti collaterali
$$ costo relativamente più alto
(d) farmaci di prima linea solo in determinate circostanze (v. testo)
Tabella 3 Raccomandazioni di prescrizione dei farmaci per il primo trattamento e per gli agonisti oppiacei
(a) contemplare dosaggi di partenza più bassi e titolazione più lenta nei pazienti geriatrici
(b) di prima linea solo in determinate circostanze
(c) contemplare dosaggi di partenza più bassi e titolazione più lenta nei pazienti geriatrici, i dosaggi indicati sono per le
preparazioni short-acting
I triciclici sono caratteristicamente poco costosi e solitamente somministrati in unica dose giornaliera. Lesistenza di una condizione di depressione non è requisito per la scelta di questa terapia, che però può essere particolarmente utile in pazienti con depressione non adeguatamente trattata. I più comuni effetti collaterali sono la sedazione e gli effetti anticolinergici (secchezza delle fauci, stipsi e ritenzione urinaria) e ipotensione ortostatica. Le amine secondarie (nortriptilina e desimipramina) sono da preferire perché meglio tollerate delle amine terziarie (amitriptilina e imipramina), ma hanno unazioen analgesica paragonabile. Lamitriptilina in particolar dovrebbe essere evitata nei pazienti anziani. La decisione di instaurare una terapia con triciclici dovrebbe tener conto anche della possibile tossicità cardiaca. Le informazioni disponibili suggeriscono che in tutti i pazienti con DN dovrebbe essere impiegata la più bassa dose efficace e che i triciclici dovrebbero essere evitati in pazienti con cardiopatia ischemica o a rischio di morte improvvisa cardiaca. E raccomandata leffettuazione di un ECG di screening prima dellinizio della terapia con triciclici in pazienti di età superiore ai 40 anni. I triciclici dovrebbero essere impiegati con cautela in pazienti a rischio di suicidio o di morte accidentale per sopradosaggio. Questi farmaci possono determinare o acuire deficit cognitivi e disturbi della marcia in pazienti anziani e possono predisporre alle cadute. Livelli tossici di triciclici possono verificarsi per effetto della concomitante assunzione di farmaci che inibiscono il citocromo P450D6, quali gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). I dosaggi di partenza dei triciclici dovrebbero essere bassi, e il dosaggio dovrebbe essere titolato lentamente fino alladeguato controllo del dolore o finché gli effetti collaterali non limitano la titolazione (v. Tabella 3). Benché solitamente non sia necessario monitorare i livelli plasmatici del farmaco, questa pratica potrebbe ridurre il rischio di tossicità cardiaca in caso di dosaggi superiori a 150mg al giorno. La duloxetina è un SSNRI che inibisce il reuptake sia della serotonina che della noradrenalina. Ha dimostrato unefficacia significativamente superiore al placebo nel controllare il dolore in pazienti con neuropatia diabetica periferica dolorosa (NDP), ma non è stata studiata in altri tipi di DN. La duloxetina ha un profilo di tollerabilità generalmente favorevole e un dosaggio semplice. Leffetto collaterale più comune è la nausea, che però si verifica meno frequentemente se la terapia viene iniziata con 30mg al giorno e titolata a60mg al giorno dopo una settimana, dosaggio con il quale si può ottenere il controllo del dolore entro una settimana (Tabella 3). Poiché si tratta di un farmaco nuovo, sono limitate le informazioni sulla tollerabilità a lungo termine e i dati di efficacia sono limitati a studi nella NDP. La venlafaxina e un SSRNI che inibisce il reuptake della serotonina ai dosaggi più bassi e sia la serototonina che la noradrenalina ai dosaggi più elevati. TCR in pazienti con NPD e polineuropatie di vario tipo compresa la NDP hanno dimostrato la sua efficacia a dosaggi di 150-225mg al giorno. Trial randomizzati in altre popolazioni, comprese pazienti con dolore post-mastectomia, diverse condizioni di DN periferico e centrale e neuroptaia post-erpetica (NPE), hanno dimostrato risultati contraddittori o negativi. In un trial 5% dei pazienti trattati con venlafaxina sviluppava alterazioni ECGrafiche, e pertanto è raccomandato il monitoraggio nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare. La venlafaxina è disponibile sia in formulazioni short- che long-acting. Dalle due alle quattro settimane sono spesso necessarie per titolare un dosaggio efficace, e leventuale sospensione dovrebbe avvenire in maniera graduale per evitare il rischio di sindrome da sospensione (v. tabella 3).
Ligandi alfa-2delta dei canali del calcio
Il gabapentin è generalmente sicuro, non ha interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti ed è disponibile come formulazione generica. I maggiori effetti collaterali che ne limitano il dosaggio sono sonnolenza e vertigini, che possono essere ridotti con una titolazione graduale, e gli edemi periferici. In alcuni pazienti, specialmente fra gli anziani, il gabapentin può causare o acuire deficit cognitivi e difficoltà di deambulazione. Possono essere necessarie diverse settimane per raggiungere una dose efficace, che solitamente si situa fra 1800 e 3600mg al giorno (somministrati in tre dosi refratte, aumentando preferibilmente la dose serale). E necessario ridurre i dosaggi nei pazienti con insufficienza renale. Linizio dellattività antalgica è osservabile già dalla seconda settimana di terapia in caso di titolazione rapida, ma leffetto massimale si verifica solitamente intorno due settimane dopo il raggiungimento di un dosaggio terapeutico. Per questa ragione, un trial adeguato può richiedere due o più mesi (v. Tabella 3). Il pregabalin produce effetti collaterali dose-dipendenti simili a quelli del gabapentin. Ha dimostrato anche effetti ansiolitici nei TCR sul disturbo dansia generalizzato, il che può essere di beneficio aggiuntivo nei pazienti con dolore cronico. Come il gabapentin, non ha interazioni farmacologiche di rilevanza clinica, ma necessita di riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Gli studi indicano che il dosaggio può essere iniziato con 150mg al giorno (in due o tre dosi refratte), anche se alcuni clinici prescrivono una dose starter di 75mg al momento di coricarsi per ridurre la probabilità di effetti collaterali precoci nei pazienti anziani o in quelli particolarmente soggetti ad avere effetti collaterali (v. Tabella 3). La possibilità delle due somministrazioni giornaliere e la farmacocinetica lineare del pregabalin possono giustificare una sua relativamente maggiore facilità duso rispetto al gabapentin, ma lefficacia e la tollerabilità complessive dei due farmaci appaiono simili. Tuttavia, linizio delleffetto analgesico può essere più rapido con il pregabalin rispetto al gabapentin, perché la dose starter di 300mg al giorno è dotata di efficacia. Con una titolazione del dosaggio a salire si può raggiungere la dose di 300mg al giorno nel giro di una o due settimane, e i massimi benefici si osservano caratteristicamente dopo due settimane di trattamento a dosaggi target di 300-600mg al giorno. Poiché si tratta di un farmaco nuovo, la sicurezza a lungo termine del pregabalin non è accertata quanto quella del gabapentin.
Lidocaina per uso topico
Come preparato topico, il cerotto di lidocaina al 5% è raccomandato nei pazienti con DN periferico localizzato, ma non per i pazienti con DN centrale. Quando viene usato secondo le raccomandazioni, gli unici effetti collaterali sono lievi reazioni cutanee (eritema e rash localizzato). I livelli ematici sono minimi se si impiega il dosaggio raccomandato di tre cerotti al giorno applicati per 12 ore e anche se si impiegano quattro cerotti al giorno per 18 ore. Ciò malgrado, luso di lidocaina in cerotti topici al 5% dovrebbe essere evitato in pazienti trattati con antiartitmici orali di classe I (per es. mexiletina) e in pazienti con disfunzione epatica grave, nei quali uneccessiva concentrazione ematica e teoricamente possibile. Lefficacia della lidocaina in gel è stata dimostrata nei pazienti con neuropatia post-erpetica e allodinia, ma non in pazienti con neuropatia da HIV. Grazie alla sua sicurezza e facilità dimpiego, si può prendere in considerazione il gel di lidocaina quando i cerotti al 5% non siano disponibili o la loro applicazione sia problematica o il loro costo troppo elevato ne precluda lutilizzo.
Farmaci di seconda linea che possono essere impiegati come prima scelta di terapia in situazioni cliniche particolari
Gli analgesici oppiacei e il tramadolo si sono dimostrati efficaci in vari trial clinici randomizzati su pazienti con DN, e quando i pazienti non ottengono una risposta soddisfacente alle terapia di prima linea da sole o in associazione gli agonisti oppioidi possono essere impiegati come terapia di seconda linea, da soli o in associazione con farmaci di prima linea (raccomandazione di grado A). In alcune particolari circostanze, gli analgesici oppiacei e il tramadolo possono anche essere presi in considerazione per un impiego di prima scelta:
- durante la titolazione di un farmaco di prima linea verso una dose efficace, al fine di ottenere una riduzione pronta del dolore
- esacerbazioni episodiche di un dolore grave
- dolore neuropatico acuto
- dolore neuropatico da cancro
Analgesici oppiacei
Il trattamento del DN cronico con farmaci oppiacei dovrebbe essere generalmente riservato a quei pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea o non li tollerano. Questa raccomandazione è in accordo con linee-guida pubblicate proposte da vari gruppi di lavoro per limpiego di oppiacei nel dolore cronico non oncologico. Solo in situazioni selezionate gli oppiacei possono essere considerati di prima scelta (v. sopra). Tale uso di oppiacei come prima scelta dovrebbe essere riservato alle situazioni in cui non vi siano valide alternative e praticato, per quanto possibile, a breve termine. Prima di avviare una terapia con analgesici oppiacei, i medici dovrebbero rilevare e affrontare i fattori di rischio di abuso, che comprendono labuso in atto di sostanze, una precedente storia di abuso di oppiacei o altri farmaci, altre patologie psichiatriche maggiori, e unanamnesi familiare di abuso di sostanze. La risposta al trattamento, gli effetti collaterali e segni dia uso inappropriato o abuso delloppiaceo dovrebbero essere monitorati in maniera regolare, come indicato nelle linee-guida per lutilizzo degli oppiacei nel dolore cronico non oncologico. Si raccomanda che medici senza specifica esperienza nellimpiego degli oppiacei consultino specialisti competenti per formulare il piano terapeutico per pazienti difficili. Gli effetti collaterali da oppiacei più comuni sono nausea, stipsi e sedazione. Benché nausea e sedazione caratteristicamente diminuiscano dopo diverse settimane di terapia, la stipsi potrebbe non regredire; solitamente esige un trattamento concomitante, soprattutto nei pazienti anziani e in altri gruppi di pazienti a rischio per questo problema. Gli oppiacei dovrebbero essere impiegati con cautela in pazienti a rischio di suicidio o di morte accidentale per overdose. Nei pazienti anziani gli oppiacei possono inoltre causare o acuire deficit cognitivi e disturbi della deambulazione, aumentando pertanto il rischio di cadute. Contrariamente allabuso o alla addiction, una dipendenza fisica si verifica in tutti i pazienti trattati cronicamente con analgesici oppiacei, ed è opportuno consigliare ai pazienti di non sospendere la terapia di propria iniziativa.
Il dosaggio efficace di oppiaceo varia ampiamente da un paziente allaltro, si può scegliere fra due differenti strategie di trattamento da seguire a seconda dei casi specifici. Per i pazienti naive agli oppiacei, il trattamento può essere iniziato con un oppiaceo orale a pronto rilascio ad una dose equivalente di 10-15mg di morfina ogni 4 ore oppure al bisogno, con successivo passaggio ad un oppiaceo a lento rilascio dopo qualche giorno, quando è stato determinato il dosaggio giornaliero approssimativo. (v. Tabella 3). In alternativa, il trattamento può essere iniziato con un oppiaceo a lento rilascio (per es. morfina orale o ossicodone ad azione prolungata oppure fentanyl transdermico). In genere si preferisce un dosaggio fisso di con un oppiaceo a lunga durata dazione, anche se sono necessari TCR su pazienti con DN per confrontare lefficacia e la sicurezza degli oppiacei short-acting con quelli long-acting. La titolazione dovrebbe essere proseguita fino al raggiungimento di un soddisfacente controllo del dolore o fino alla constatazione della persistenza degli effetti avversi malgrado gli opportuni provvedimenti per migliorare la tollerabilità (per es. lassativi per contrastare la stipsi). Può essere appropriato proseguire la terapia con un oppiaceo short-acting al bisogno in pazienti selezionati con DN che presentano episodi di marcata esacerbazione del dolore. Finché il ruolo di una tale terapia di soccorso non sarà ben definito per i pazienti con DN, si possono applicare approcci terapeutici codificati per pazienti con altri tipi di dolore cronico, compreso il dolore da cancro. Come per tutte le terapie raccomandate per il DN, anche per gli oppiacei è opportuno usare il più basso dosaggio efficace. Se un trial terapeutico adeguato non ha prodotto una riduzione del dolore clinicamente significativa, loppiaceo dovrebbe essere sospeso gradualmente ed iniziata una terapia alternativa.
Tramadolo
Come gli oppiacei, anche il tramadolo è associato al rischio di abuso; benché il numero dei casi di abuso sia rimasto molto basso malgrado la commercializzazione di molti nuovi marchi e delle formulazioni generiche, alcuni rapporti recenti suggeriscono che luso voluttuario del tramadolo potrebbe essere in aumento.
Come per gli analgesici oppiacei, il tramadolo è raccomandato principalmente per quei pazienti che non hanno risposto ai trattamenti di prima linea, ma può essere anche preso in considerazione come prima scelta in particolari situazioni cliniche (v. sopra). Il tramadolo è disponibile sia in formulazioni short- che long acting; per la formulazione short-acting il dosaggio di partenza è di 50mg una volta o due volte al giorno, con titolazione graduale fino ad un massimo di 400mg al giorno. E necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o epatica e negli anziani (v. Tabella3).
Trattamenti solitamente di terza linea
Esiste una serie di altri farmaci che normalmente sarebbero impiegati come terza linea di terapia ma che potrebbero anche essere impiegati come trattamenti di seconda linea in determinate circostanze (per es. quando un oppiaceo non è indicato o quando lanamnesi del paziente suggerisce una loro maggiore probabilità di successo. Questi farmaci comprendono taluni altri epilettitici (carbamazepina, lamotrigina, ossicarbazepina, topiramato, acido valproico), farmaci antidepressivi (bupropione, citalopram, paroxetina), la mexiletina, gli antagonisti dei recettori NMDA e la capsaicina topica. Le raccomandazioni per il loro impiego si basano su singoli TCR o risultati non univoci di TCR multipli e lesperienza clinica degli autori (raccomandazione di grado B).
Antiepilettici
a fronte di unefficacia stabilita per la nevralgia del trigemino, i risultati non sono univoci in altri tipi di DN. Gli studi in questione hanno limitazioni di qualità di natura metodologica. Tre trial positivi per lacido valproico nella neuropatia diabetica dolorosa e nella nevralgia post-erpetica erano riportati da singoli centri, ma un TCR sulle polineuropatie dolorose da parte di un gruppo diverso di ricercatori era negativo. Alcuni TCR relativamente piccoli fornivano prove di efficacia della lamotrigina in vari tipi di DN o in sottogruppi di pazienti. Tuttavia, le analisi intention-to-treat erano negative in tre ampi TCR recenti, due dei quali sulla neuropatia dolorosa diabetica. Per la lamotrigina è necessaria una titolazione lenta per ridurre il rischio di reazioni di ipersensibilità cutanea potenzialmente gravi. Sono stati pubblicati tre TCR controllati con placebo con ossicarbazepina in pazienti con neuropatia diabetica dolorosa, solo uno dei quali era positivo. Il topiramato si è dimostrato efficace nella neuropatia diabetica solo in un trial e non in tre altri, e la sua efficacia era controversa in un traila sul dolore cronico lombare radicolare. Sulla base di questi dati, i farmaci antiepilettici di prima e seconda generazione possono essere considerati una opzione per pazienti che non hanno risposto a farmaci di prima e seconda linea.
Antidepressivi
Gli SSRI citalopram e paroxetina hanno mostrato prove limitate di efficacia in TCR sulla neuropatia diabetica, ma questo non vale per la fluoxetina. Il bupropione, che inibisce il reuptake nella noradrenalina e della dopamina, era efficace in varie condizioni di DN centrale e periferico. Sulla scorta di questi dati, bupropione, citalopram e paroxetina sono opzioni per pazienti che non hanno risposto ad un trial adeguato di triciclico o SSNRI quando viene contemplato un trattamento con un analgesico dotato di effetti antidepressivi.
Mexiletina, antagonisti dei recettori NMDA e Capsaicina topica
La mexiletina è un analogo della lidocaina somministrato per os, e alcuni trial
