Area Dolore – Cure Palliative [Numero 30 - Articolo 3. Ottobre 2008] Componenti dell’effetto placebo: trial randomizzato controllato in pazienti con sindrome dell’intestino irritabile |  |
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Ogni terapia specifica è accompagnata da effetti benefici non specifici e legati al contesto, comunemente definiti “effetto placebo”. Di norma, nei trial clinici, ci si sforza di eliminare questi effetti confondenti mediante gruppi di controllo trattati con placebo. Questo studio randomizzato si proponeva invece di studiare proprio l’effetto placebo ed in particolare di differenziare le tre componenti che teoricamente lo costituiscono: la risposta del paziente all’osservazione e alla valutazione (il cosiddetto effetto Hawthorne), la risposta del paziente alla somministrazione di un rituale terapeutico (trattamento placebo), e la risposta del paziente all’interazione paziente-medico. Obiettivo dello studio era quello di verificare in condizioni controllate se queste tre componenti potessero essere tenute distinte e poi “addizionate” in maniera progressiva per ottenere effetti benefici crescenti e valutarne l’importanza relativa. Lo studio si proponeva in oltre di verificare se un intervento placebo in questo gruppo di pazienti fosse più efficace rispetto a nessun trattamento-decorso spontaneo della malattia. MetodiDisegno dello studio
Lo studio, unicentrico, veniva condotto su 262 partecipanti in due periodi di studio di tre settimane ciascuno. Per il primo periodo i partecipanti venivano allocati in maniera randomizzata a uno dei tre sottogruppi:
- gruppo 1 “lista d’attesa” che fungeva da controllo per qualsiasi effetto legato a valutazione ed osservazione (effetto Hawthorne) e per gli effetti legati al decorso spontaneo della malattia
- gruppo 2 “interazione limitata” al quale veniva dato il trattamento placebo con un’interazione minimale fra medico e paziente
- gruppo 3 “interazione potenziata” al quale il trattamento placebo veniva combinato con un’interazione medico paziente positiva ben definita
Al termine del primo periodo di tre settimane, i partecipanti ai gruppi 2 (interazione limitata) e 3 (interazione potenziata) venivano, a loro insaputa, nuovamente randomizzati in due gruppi numericamente uguali destinati a continuare con lÂ’agopuntura fittizia oppure o essere trattati con vera agopuntura. Le relazioni medico-paziente tuttavia restavano invariate nei due gruppi. I risultati di questo ulteriore studio sono riportati altrove. Tuttavia, i dati derivati da quei pazienti che anche dopo la seconda allocazione continuavano ad essere trattati con placebo sono inclusi in nel presente rapporto. I pazienti del gruppo 1 (lista dÂ’attesa) restavano in lista anche nel secondo periodo di tre settimane. I risultati a tre settimane costituivano i dati per lÂ’endpoint primario; i pazienti che restavano sotto trattamento placebo per il secondo periodo di tre settimane fornivano i dati per la valutazione degli effetti aspecifici nel tempo. La randomizzazione avveniva secondo il metodo dei blocchi randomizzati permutati.
I pazienti venivano reclutati tramite pubblicitĂ sui media, volantini e invio da parte di medici, lÂ’etĂ minima era di 18 anni, e soddisfacevano i criteri di Roma per la sindrome dellÂ’intestino irritabile (SII) con un punteggio pari o superiore a 150 nella scala di gravitĂ dei sintomi. La diagnosi, basata sulla caratteristica sintomatologia, veniva confermata da un un gastroenterologo qualificato da un board di esperti e specializzato nei disturbi intestinali funzionali. Venivano esclusi pazienti con sintomi non spiegati, quali una perdita di peso superiore al 10%, febbre e sangue nelle feci, quelli con familiaritĂ per cancro del colon e quelli affetti da malattia infiammatoria intestinale; venivano inoltre esclusi i pazienti trattati in precedenza con agopuntura. Era consentito proseguire lÂ’uso di farmaci per il trattamento della sindrome dellÂ’intestino irritabile (quali fibre, antispastici e loperamide) assunti prima dellÂ’ingresso nello studio, a condizione che il regime terapeutico fosse rimasto invariato nei precedenti trenta giorni e tale restasse per tutta la durata dello studio.
Interventi
Gruppo 1 (lista dÂ’attesa)
I partecipanti non ricevevano trattamento placebo né avevano alcuna interazione con i medici, ma venivano solo valutati al punto di partenza e a tre e a sei settimane.
I partecipanti ricevevano un intervento placebo ed avevano un’interazione limitata con il medico. Proprio perché le prove scientifiche stanno ad indicare una forte componente placebo dell’agopuntura, veniva prescelto come trattamento placebo un’agopuntura simulata. Questa veniva eseguita con un presidio validato a tale scopo, indistinguibile dalla vera agopuntura, e a cadenza bisettimanale, come solitamente avviene per la vera agopuntura, mediante il posizionamento di 6-8 falsi aghi per 20 minuti su punti predeterminati (ma non di agopuntura) su braccia, gambe e addome. L’interazione medico-paziente era limitata a meno di 5 minuti nel corso della prima visita, durante la quale i medici si presentavano, affermavano di aver preso visione del questionario del paziente e che “sapevano che cosa fare”. Spiegavano poi che si trattava di “uno studio scientifico” per il quale erano stati “istruiti a non dialogare con i pazienti”. A quel punto venivano posizionati gli aghi placebo e il paziente veniva lasciato da solo per 20 minuti in una stanza silenziosa, pratica comune nell’agopuntura e quindi il medico rientrava per rimuovere gli “aghi”. Le successive visite venivano fissate a due volte la settimana per 20 minuti. A tre settimane i pazienti venivano rivalutati e quelli randomizzati a continuare il trattamento placebo ricevevano altre sei false applicazioni.
Gruppo 3 (interazione potenziata)
I pazienti di questo gruppo ricevevano il trattamento simulato secondo le stesse modalità del gruppo 2. Tuttavia, in questo caso, l’interazione medico-paziente iniziava con la prima visita, che aveva una durata di 45 minuti ed era strutturata sia per contenuti sia per stile comunicativo. I quattro argomenti primari erano domande su sintomatologia, impatto nella vita quotidiana, eventuali altri sintomi non gastrointestinali, e su come il paziente avesse recepito “causa” e “significato” della propria condizione. Lo stile comunicativo prevedeva almeno cinque comportamenti primari: atteggiamento caloroso, amichevole, ascolto attivo, empatia, almeno 20 secondi di silenzio assorto durante il controllo del polso o la valutazione del piano terapeutico, comunicazione di fiducia ed aspettative positive verso gli esiti della terapia. Solo dopo espletamento di questa procedura il medico posizionava i falsi aghi e lasciava il paziente da solo nell’ambiente silenzioso per 20 minuti. Al termine, il medico “rimuoveva” gli aghi e scambiava ancora qualche parola di incoraggiamento. Non erano consentiti specifici interventi terapeutici potenzialmente efficaci nella sindrome dell’intestino irritabile, quali rilassamento, terapia cognitivo-comportamentale, educazione/counselling).
Medici per i gruppi 2 e 3
I medici erano quattro agopuntori specializzati, i quali tutti avevano partecipato a precedenti trial randomizzati sullÂ’agopuntura. Il training di 20 ore che effettuavano era finalizzato a garantire la loro capacitĂ di creare i due diversi contesti clinici e seguiva i metodi descritti in precedenti studi su interazioni medico-paziente strutturate (manuale, copioni, videotape di sedute-modello, role-playing con pazienti simulati e reali). Tutte le sessioni oggetto dello studio venivano inoltre video-registrate per il feedback ai medici stessi e per valutarne lÂ’aderenza al protocollo (mediante campionatura random del 10% del materiale registrato, pari a 102 sessioni).
Consenso informato e cecitďż˝
Tutti partecipanti rilasciavano un consenso informato, anche se la nella dichiarazione di consesso erano omessi taluni descrittori del trial che ne avrebbero inficiato la validitĂ scientifica: veniva detto ai pazienti che lo studio era un trial controllato con placebo sullÂ’agopuntura nella sindrome dellÂ’intestino irritabile e non avevano nessuna consapevolezza che lo scopo primario fosse quello di studiare lÂ’effetto placebo.
Valutazioni di outcome
Secondo procedure validate, l’outcome primario a priori era una variazione rispetto al basale a tre settimane nella scala globale di miglioramento, mediante la quale viene chiesto al paziente “Rispetto a come si sentiva prima di entrare a far parte dello studio, i suoi sintomi della SII negli ultimi sette giorni sono (1)= significativamente peggiorati (2)= moderatamente peggiorati (3)=leggermente peggiorati (4)=nessuna variazione (5)= leggermente migliorati (6)=moderatamente migliorati o (7)=sostanzialmente migliorati. L’altro outcome principale in questo studio era un “sollievo adeguato”, che prevedeva una singola categorizzazione dicotomica con la domanda “Nel corso della scorsa settimana, ha avuto un sollievo adeguato dai suoi sintomi di SII?” Nessuno di questi outcome veniva misurato al momento basale. Gli altri due outcome erano la scala di gravità dei sintomi (questionario che misura la somma delle valutazioni dei partecipanti su una scala a 100 punti per ciascuno di cinque item: gravità del dolore addominale, frequenza del dolore addominale, gravità della distensione addominale, insoddisfazione per l’alvo, interferenza con l qualità di vita) e la scala di qualità della vita (valutazione in 34 item dell’interferenza della SIR sulla qualità di vita con punteggio per ogni item su una scala di Likert a 5 punti; una trasformazione lineare dà un punteggio sommativo con un range teorico da 0 a 100, dove un punteggio più elevato indica migliore qualità di vita. Ad ogni valutazione venivano inoltre registrati gli effetti collaterali.
Analisi statistica
Una dimensione del campione di 262 soggetti era stimata garantire una potenza al 95% nel rilevare una differenza significativa di punteggio sulla scala di miglioramento globale a tre settimane se i gruppi potenziato, limitato, e lista d’attesa avessero riportato rispettivamente dei miglioramenti pari al 50%, 40% e 25%. I dati mancanti per dropout venivano sostituiti mediante il metodo dell’ultima osservazione portata avanti. Tuttavia un’osservazione di partenza non veniva portata avanti fino a sei settimane se i partecipanti non si presentavano alla valutazione né a tre né a sei settimane. Il test primario per ogni singola misura di outcome era un test di tendenza che misurava l’ipotesi alternativa ordinata, lista d’attesa (gruppo 1) < limitato (gruppo 2) < potenziato (gruppo 3). Per le misure dicotomiche venivano impiegati test Cochran-Armitage. Per le misure continue veniva usato un test di Wald da modelli ordinari di minima regressione dei quadrati con due variabili indipendenti: una variabile del gruppo di trattamento (codificata come lista d’attesa=1, interazione limitata=2, interazione potenziata=3) e il valore di partenza pre-trattamento della variabile di esito. Usando una correzione di Bonferroni, u p<0.0125 (bilaterale) è stato considerato significativo per ciascun test della tendenza. Per meglio descrivere l’associazione fra gruppo ed esito, se il test di tendenza era significativo, veniva condotto un raffronto a coppie dei gruppi, cioè interazione potenziata verso limitata e limitata verso lista d’attesa. Per gli esiti dicotomici, venivano usati test di chi-quadro i Pearson e per le variabili continue test di Tukey dall’analisi di covarianza (ANCOVA), anche qui impiegando come covariate i valori di partenza delle variabili di esito. Tutte le analisi venivano effettuate sulla base dell’intention-to-treat.
Risultati
Popolazione dello studio
Tra dicembre 2003 e febbraio 2006, su 350 persone valutate, 289 risultavano eleggibili. Di queste,262 venivano randomizzate e allocate nei tre gruppi, mentre 27 pazienti partecipavano ad uno studio parallelo ma separato di tipo qualitativo che prevedeva procedure identiche, ma che includeva anche una serie di questionari sulle esperienze dei pazienti. Al punto di partenza, i tre gruppi erano bilanciati per caratteri demografici, sintomi psichici, (misurati con l’indice dell’ansia di Beck e la sottoscala di Maier della scala di Carrol per la depressione), tipo di SIR e punteggi della qualità di vita, anche se il gruppo interazione limitata presentava punteggi più bassi di gravità dei sintomi. In questo studio è stato utilizzata un’analisi di covarianza per misure continue che aggiusta per differenze individuali al punto di partenza e garantisce un controllo statistico quando con la randomizzazione non è stato possibile ottenere gruppi perfettamente bilanciati.
Esiti a tre settimane
I risultati osservati per tutte le misure di esito erano coerenti con la previsione di un miglioramento della sintomatologia a crescere da un gruppo all’altro, cioè lista d’attesa meno efficace di interazione limitata e interazione limitata meno efficace di interazione potenziata. Il test di tendenza era significativo (p<0.001) per ciascuna misura di esito. Per la scala di miglioramento globale era significativo (p<0.01) ciascuno dei raffronti a coppie. Rispetto al punteggio di gravità dei sintomi, il gruppo interazione potenziata migliorava in misura significativamente maggiore (p=0.007) rispetto al gruppo interazione limitata, ma non vi erano differenze significative fra i gruppi lista d’attesa e interazione limitata (p=0.20), e lo stesso andamento si osservava per la qualità di vita (p=0.01 e p=0.58). Le rispettive percentuali di pazienti che riferivano un miglioramento moderato o sostanziale alla scala di miglioramento globale erano 3% (lista d’attesa), 20% (interazione limitata) e 37% (interazione potenziata) (p<0,01).
Esiti a sei settimane
Per i partecipanti ai gruppi 2 e 3 la valutazione di follow-up era limitata a quelli randomizzati per la prosecuzione dei trattamenti placebo. Ciascuno dei test di tendenza a sei settimane era significativo, e, fatta eccezione per la qualitĂ di vita che era simile nei gruppi lista dÂ’attesa e interazione limitata, il valori osservati per tutte le misure di outcome corrispondevano alle previsioni del grado di miglioramento.
Effetti avversi
Oltre lÂ’80% dei pazienti non riferiva alcun effetto avverso. I piĂą comuni effetti avversi comprendevano dolore durante il posizionamento degli aghi (10%), arrossamento o tumefazione (6%) o dolore (5%) dopo rimozione degli aghi. Alla valutazione a tre settimane 2% dei pazienti ritenevano probabilmente attribuibile alla terapia un aumento della stipsi, della diarrea e della secchezza delle fauci. Inoltre, 1% dei pazienti riferiva incubi, perdita di appetito, sonnolenza, stanchezza e cefalea che riteneva in possibile rapporto col trattamento ricevuto.
Cecitďż˝
Alla scadenza delle prime tre settimane, 76% dei pazienti del gruppo interazione limitata e 84% dei pazienti del gruppo interazione potenziata ritenevano di essere stati trattati con un’autentica agopuntura. Questa differenza non era significativa (p=0.21), il che suggerisce una cecità efficace. Per contro, al follow-up a sei settimane, 56% dei pazienti del gruppo interazione limitata e 84% di quelli del gruppo interazione potenziata ritenevano di essere stati trattati con agopuntura autentica. Questa differenza era significativa (p=0.02). Non era possibile informarsi sulle idee che si erano fatti i pazienti sul gruppo al quale erano stati assegnati, perché essi non venivano mai informati che lo studio prevedesse di differenze nel rapporto medico-paziente, se non dopo la sua conclusione.
Discussione
Questo ampio studio prospettico conferma che gli effetti placebo di un intervento terapeutico possono essere scomposti in tre componenti che possono essere ricomposti a produrre miglioramenti progressivi della sintomatologia, in modo simile a dosaggi scalari di una terapia. I confronti accoppiati hanno dimostrato come il rapporto intensificato con un medico, insieme al trattamento placebo, produce gli effetti più consistenti rispetto alle quattro misure d’esito impiegate. Il trattamento placebo con solo un’interazione limitata fra medico e paziente produce effetti superiori alla semplice attesa solo rispetto a due delle misure di outcome, il che suggerisce che una interazione di sostegno con un medico è la componente più potente degli effetti non-specifici. L’ampiezza degli effetti non-specifici nel braccio interazione potenziata non solo è statisticamente significativa, ma anche chiaramente significativa sotto il profilo clinico nella SII. Un riduzione della gravità dei sintomi di 50 punti indica in maniera attendibile un miglioramento sintomatico, e questo studio mostra come 61% e 59% dei pazienti nel gruppo interazione potenziata raggiungessero questo grado di miglioramento a tre e sei settimane, rispettivamente. In maniera analoga, le variazioni della qualità di vita stanno ad indicare un miglioramento almeno di grado moderato dei sintomi. Infine, la percentuale dei pazienti che riferivano un sollievo adeguato (62% e 61% a tre e sei settimane, rispettivamente) è paragonabile alla quota di responder nei trial clinici sui farmaci usati correntemente nel trattamento della SII. Questi risultati indicano che fattori quali calore umano, empatia, durata dell’interazione, e la comunicazione di aspettative positive influiscono in maniera significativa sull’esito clinico. Future ricerche potranno aiutare a determinare l’importanza relativa di ciascuno di questi elementi che costituiscono il rapporto medico-paziente.
Limiti dello studio
Uno dei limiti di questo studio era l’impossibilità di tenere separati gli effetti dell’osservazione e della valutazione (e aspetti correlati, quali il bias di segnalazione). In questo senso, un ulteriore controllo avrebbe dovuto essere costituito da un gruppo in lista d’attesa nel quale i partecipanti venissero seguiti a loro insaputa, che però sarebbe stato difficile costituire sia sotto il profilo etico sia sotto quello organizzativo. Le misure di outcome avevano carattere più soggettivo che oggettivo, ma corrispondevano alle raccomandazioni dei comitati di Roma per l’impiego nei trial sulla SII, poiché non esistono allo stato attuale indicatori oggettivi di gravità per questa condizione. Lo studio è stato condotto con pazienti affetti da SII proprio per l’ipotesi che effetti non-specifici siano più facilmente dimostrabili in patologie definite da sintomi soggettivi piuttosto che da misurazioni oggettive di malattia. Ulteriori indagini potranno chiarire se i risultati di questo studio possano essere applicati anche a malattie con indicatori di esito oggettivi. Questo studio ha comunque importanti implicazioni per le cure mediche, in quanto indica una minor efficacia delle cure erogate con un’interazione medico-paziente ridotta. Un rapporto medico-paziente positivo può fare la differenza, affermano in conclusione gli Autori.
Rilevanza per la Medicina Generale
L’approccio olistico e la continuità del rapporto con i pazienti danno al medico di famiglia l’opportunità di realizzare un autentico effetto “curabo”, invece che placebo, basato sulla condivisione della fiducia in cure autentiche, non solo quando abbiano intenti curativi, ma anche, e forse soprattutto, quando curare significa alleviare la sofferenza. Questo studio, originale nell’impianto e metodologicamente rigoroso, ha dato luogo ad un interessante dibattito. Alcune delle principali obiezioni riguardano la trasferibilità dei risultati nella pratica clinica, ed in particolare l’utilizzo del placebo, e possono essere così sintetizzate:
- L’impiego di un trattamento placebo potrebbe non essere sostenibile per ragioni etiche perché mantiene il paziente nell’inganno dell’efficacia del trattamento e non gli consente invece di acquisire consapevolezza dell’importanza di un proprio cambiamento cognitivo.
- L’impiego del placebo inficia la reale (e non solo dichiarata) fiducia del medico nel trattamento, che è cardine di un rapporto medico-paziente proficuo.
- I risultati dell’intervento placebo con una ridotta interazione medico-paziente non differiscono in maniera sostanziale dalla semplice osservazione-attesa, e solo il gruppo con interazione medico-paziente intensificata mostra dei miglioramenti clinicamente rilevanti: questo potrebbe indicare non solo che l’interazione medico-paziente è determinante, ma anche che l’intervento placebo in senso stretto potrebbe essere inutile.
Altre osservazioni mettono in questione gli effetti del rapporto empatico fra medico e paziente:
- Il miglioramento potrebbe essere legato alla “desiderabilità sociale”, cioè il paziente tenderebbe a ricompensare il medico per il suo atteggiamento caloroso, gratificandolo con un miglioramento clinico più asserito che reale, e questo è ovviamente un limite implicito in uno studio che misura outcome a carattere soggettivo e con un follow-up relativamente breve.
- Benché nel disegno dello studio siano stati esclusi veri e propri interventi psicoterapeutici di tipo cognitivo-comportamentale validati per il trattamento della SII, l’interazione medico-paziente “potenziata” impiegata potrebbe essere in realtà costituita da alcuni degli elementi-base aspecifici di una psicoterapia interpersonale-psicodinamica, che ha parimenti un’efficacia documentata in questo ambito.
Commento del Revisore
Il punto di forza di questo studio è la dimostrazione che la “componente più consistente dell’effetto placebo sta nell’interazione medico-paziente”, e che alcuni interventi relazionali semplici, ma strutturati, che i medici possono apprendere ad applicare in maniera sistematica attraverso corsi di formazione brevi, possono risultare notevolmente efficaci nel trattamento della SII e probabilmente di altri disturbi somatici di natura funzionale. Resta ovviamente da documentare un significato analogo in condizioni patologiche con misure di esito oggettive. Il falso rituale terapeutico, di discutibile eticità nella pratica clinica dei disturbi funzionali e sicuramente inammissibile delle malattie più strettamente organiche e nella terapia del dolore, perde di fatto rilevanza rispetto all’effetto di un’interazione positiva fra medico e paziente.
