Area Cardiovascolare [Numero 31 - Articolo 2. Novembre 2008] Interruzione della terapia con statine dopo un infarto miocardico acuto: uno studio di popolazione |  |
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Nonostante sia ben noto che le statine sono in grado di ridurre significativamente la mortalità dei pazienti che hanno subito un infarto del miocardio, questi farmaci non sempre vengono assunti in modo regolare. Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti che interrompono la terapia con statine dopo linfarto sono caratterizzati da una maggiore mortalità durante o subito dopo il ricovero. Questo studio si propone di valutare, con una maggiore prospettiva temporale (1 anno), quale sia leffetto sulla mortalità di diversi pattern di assunzione della statina prima e dopo levento acuto. Metodi
Utilizzando un database della Medicina Generale britannica (UK-GPRD: General Practice Research Database) sono stati individuati tutti i pazienti che nel triennio 2002-2004 hanno subito un infarto acuto del miocardio. Sono stati considerati solo i pazienti sopravvissuti almeno 90 giorni allevento acuto e i cui dati erano presenti nel database da almeno 3 anni. Sono stati considerati in trattamento prima dellinfarto i pazienti per i quali era reperibile almeno una prescrizione di statine nei 90 giorni precedenti levento. Allo stesso modo sono stati considerati in terapia dopo linfarto se era presenta almeno una prescrizione di statine nei 90 giorni dopo levento. Sulla base di questa analisi i pazienti sono stati suddivisi in 4 gruppi:
- non utilizzatori, se non trattati né prima né dopo linfarto
- utilizzatori, se trattati sia prima sia dopo linfarto
- nuovi utilizzatori, se iniziavano il trattamento con statine dopo linfarto
- ex utilizzatori, se trattati prima dellinfarto ma non dopo levento.
Loutcome primario dello studio era rappresentato dalla mortalità per tutte le cause occorsa nel periodo compreso tra 90 giorni ed un anno dopo linfarto.
Risultati
Sono stati esaminati 9939 soggetti (età media 68 anni, 60,3% di sesso maschile) sopravvissuti ad un primo episodio di infarto miocardico. Dopo levento acuto 2261 (22,7%) pazienti non hanno avuto una prescrizione di statine. Di questi, 2124 non erano stati mai trattati mentre 137 assumevano una statina prima dellinfarto ma non hanno continuato ad assumerla dopo levento. Sono stati considerati persi al follow-up il 1,75% dei soggetti valutati. Lanalisi delle curve di sopravvivenza ha dimostrato una significativa (Pminore di0.0001) differenza tra le quattro categorie di pazienti.
Conclusioni
Gli autori concludono che, sebbene si sia verificata in un numero limitato di soggetti, linterruzione della terapia con statine é associata ad un incremento della mortalità per tutte le cause, valutata entro il primo anno dopo levento acuto, rispetto ai pazienti che non hanno mai fatto uso del farmaco. Non é stato possibile stabilire in quale misura il fenomeno sia lespressione di un rebound degli effetti della statina o di una maggiore tendenza ad interrompere la terapia nei soggetti con profilo di rischio particolarmente elevato. In attesa di ulteriori studi, appare prudente interrompere la terapia con statine solo se assolutamente necessario e sotto stretto controllo clinico.
Limiti dello studio
Lo studio é stato condotto mediante lanalisi di un database della Medicina Generale. Per questo ha il vantaggio di aver esaminato una casistica non selezionata in un contesto assistenziale reale per cui i suoi risultati sono più facilmente esportabili alla pratica quotidiana. Per questo stesso motivo, tuttavia, lo studio soffre di alcune limitazioni che derivano dalla impossibilità di disporre di informazioni relative alla severità dellinfarto, al trattamento ospedaliero e al motivo per il quale il trattamento é stato discontinuato. Trattandosi di uno studio osservazionale (e non di uno studio sperimentale randomizzato) é possibile che i risultati osservati siano almeno in parte condizionati da fattori confondenti (differenze significative in condizioni basali tra i gruppi) che non é stato possibile identificare e controllare con opportune tecniche statistiche. Per questo gli autori ammettono che la differenza di mortalità tra i vari pattern di assunzione della statina potrebbe almeno in parte essere dovuta ad una maggiore tendenza ad interrompere il trattamento nei pazienti più compromessi e con mortalità più elevata. La valutazione della aderenza alla terapia é stata effettuata mediante lanalisi delle prescrizioni e non del reale consumo del farmaco. Tuttavia, questo approccio é largamente accettato negli studi che si basano sullanalisi dei database clinici. Infine, non sono stati valutati i possibili effetti delle diverse statine e dei differenti dosaggi. E teoricamente possibile, infatti, che linterruzione di una statina dotata di spiccati effetti pleiotropici ed utilizzata a dosaggi elevati possa avere un effetto negativo di maggiore entità.
Lanalisi di database amministrativi e degli archivi della Medicina Generale ha dimostrato che i trattamenti con statine spesso vengono condotti in modo incostante e irregolare, anche in pazienti in prevenzione secondaria. La sospensione del trattamento può essere dovuta alla scarsa compliance del paziente o alla comparsa di eventi avversi che possono indurre il medico ad interrompere la terapia. In entrambi i casi il Medico di Medicina Generale ha un ruolo cruciale essendo suo compito verificare e sostenere laderenza del paziente ma anche monitorare lefficacia e la sicurezza del trattamento. Conoscere i possibili pericoli della sospensione della terapia con statine riveste pertanto una importanza cruciale
Considerazioni del revisore.
Studi recenti (1-3) hanno dimostrato che alcuni importanti effetti delle statine (riduzione degli indici di flogosi, miglioramento della funzione endoteliale, modulazione della espressione dei recettori per langiotensina II) possono essere rapidamente annullati dalla sospensione del farmaco, indipendentemente dai valori di colesterolemia. A questi fenomeni potrebbe essere attribuito leccesso di mortalità a breve termine che é stato documentato in seguito alla sospensione della terapia in varie categorie di pazienti. Il presente lavoro aggiunge un ulteriore elemento a favore dellesistenza di un effetto rebound da sospensione, documentando un eccesso di mortalità, anche in un arco temporale relativamente esteso (un anno), in pazienti che hanno recentemente subito un evento coronarico acuto. Nellottica del Medico di Medicina Generale ancora maggiore interesse riveste la questione se leffetto da sospensione si verifichi anche in pazienti con coronaropatia cronica in fase di relativa stabilità. Non esistono molti dati a questo proposito. Una analisi relativa allo studio TNT (4) ha documentato che la sospensione della terapia con statine per 6 settimane non comporta, in quellarco temporale, un eccesso di eventi cardiovascolari acuti. Non abbiamo tuttavia informazioni sulle possibili conseguenze di una interruzione della terapia di più lunga durata ed in un contesto non sperimentale. Allo stato attuale delle nostre conoscenze, quindi, appare prudente evitare che la terapia con statine sia sospesa se non quando assolutamente necessario. In un editoriale di commento allo studio precedentemente citato, Stone (5) fornisce alcuni interessanti consigli per evitare inopportune e potenzialmente pericolose sospensioni della terapia:
- non somministrare statine in pazienti ad alto rischio di eventi avversi (epatopatie severe, miopatie, condizioni generali molto compromesse)
- fare particolare attenzione alluso di farmaci che possono interagire con alcune statine con vari meccanismi (fibrati, ciclosporina, warfarin, amiodarone, antifungini azolici, eritromicina e claritromicina)
- considerare che lievi incrementi delle transaminasi non costituiscono indicazione alla sospensione della statina (la steatosi epatica non alcolica sembra addirittura avvantaggiarsi dalla terapia con statine)
- valutare attentamente dolori muscolari lievi ed intermittenti che nella maggior parte dei casi non richiedono linterruzione della terapia.
A queste osservazioni aggiungiamo che é assolutamente da proscrivere linterruzione della terapia per motivi burocratici. Questo fenomeno può verificarsi quando sono emanate nuove normative che regolamentano la prescrizione a carico del SSN.
- Am J Cardiol. 2007 Nov 15;100(10):1548-51 La sospensione della pravastatina provoca un aumento della proteina C-reattiva, indipendentemente dall’aumento della colesterolemia.
- Int J Cardiol. 2008 Jan 21 La brusca sospensione della simvastatina non solo annulla gli effetti benefici del farmaco sulla funzione endoteliale ma provoca un ulteriore danno vascolare, indipendentemente dai livelli di colesterolo plasmatico.
- J Cardiovasc Pharmacol. 2007 Dec;50(6):708-11 La sospensione del trattamento con statine induce un aumento dei recettori AT1 per l’angiotensina II. Ne risulta una aumentata attività angiotensinica che contribuisce a determinare il danno vascolare conseguente alla sospensione del farmaco.
- Circulation. 2004 Oct 19;110(16):2333-5. Linterruzione a breve termine della terapia con statine non sembra comportare un incremento dellincidenza di sindromi coronariche acute in pazienti con coronaropatia stabile.
- Circulation. 2004 Oct 19;110(16):2280-2.
