Area Cardiovascolare L’acido urico e il rischio cardiovascolare [Numero 31 - Articolo 4. Novembre 2008] |  |
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Anche se un’associazione tra gotta e ipertensione, diabete, malattie renali e cardiovascolari era già stata osservata nel XIX secolo, non era più stata considerata fino agli anni ’60. Da allora un grande numero di studi epidemiologici ha mostrato una relazione tra i livelli sierici di acido urico e e una varietà di malattie cardiovascolari, tra cui ipertensione, sindrome metabolica, malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, demenza vascolare, pre-eclampsia, e malattie renali. Questa relazione è stata osservata non solo con l’iperuricemia franca ( >6mg/dl nelle donne e >6 negli uomini), ma anche con valori di acido urico da normali a elevati, 5,2-5,5 mg/dl. L’importanza di questa associazione è però controversa: alcuni gruppi di esperti come quelli del Framingham Heart Study non considerano l’acido urico un fattore di rischio, invitando i medici a considerare solo i fattori di rischio classici nella valutazione del paziente, e linee guida autorevoli, come le JNC 7 non lo considerano un fattore di rischio cardiovascolare. Questa rassegna riassume studi importanti sull’acido urico e i possibili collegamenti con l’ipertensione e la malattia cardiovascolare e renale. Anche se le evidenze crescono, non sostengono ancora il trattamento generalizzato dell’iperuricemia asintomatica per ridurre il rischio cardiovascolare, ma sembrano indicare l’utilità di studi clinici per determinare se la riduzione dei livelli di acido urico possa dare un beneficio clinico nella prevenzione, o nel trattamento, delle malattie cardiovascolari e renali. Acido urico e malattia cardio-renale: causa o conseguenza
Spesso i valori elevati di acido urico sono associati con fattori di rischio cardiovascolari noti, ad esempio sono maggiori nei soggetti con rischio cardiovascolare aumentato, come le donne in età post-menopausale, i neri, i soggetti ipertesi o con malattia metabolica o renale. Anche l’aumento di rischio cardiovascolare osservato nei gruppi etnici che assumono uno stile di vita occidentale, che emigrano nelle nazioni occidentali, o che si spostano da aree rurali a urbane, correla con l’aumento di acido urico. Il brusco incremento di ipertensione, obesità, diabete e malattia renale osservato negli USA negli ultimi 100 anni è stato pure associato a un aumento progressivo dell’uricemia: da meno di 3,5 negli anni Venti a 6-6,5 mg/dl negli anni Settanta, con valori inferiori di 0,5-1 circa nelle donne, probabilmente per effetto uricosurico degli estrogeni. Gli studi epidemiologici per valutare il ruolo dell’acido urico nelle malattie, sono spesso consistiti di analisi multivariate, per valutare se si trattasse di un fattore di rischio cardiovascolare indipendente, concludendo che non è indipendente da altri fattori noti, soprattutto l’ipertensione. Manca inoltre un meccanismo d’azione patogeno, anzi l’effetto antiossidante dell’acido urico dovrebbe essere protettivo. Infine, l’aumento dei valori di uricemia nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari potrebbe essere il risultato di diminuzione della filtrazione glomerulare, iperinsulinemia, vasocostrizione renale, uso di diuretici, e anche di assunzione di alcolici, ischemia tissutale, stress ossidativo.
Una rivalutazione dell’acido urico e della malattia cardiovascolare
Attualmente il ruolo dell’acido urico nella malattia cardiovascolare viene rivalutato, dal momento che numerosi studi su fattori di rischio multipli hanno indicato l’acido urico come fattore di rischio indipendente sia per malattie cardiovascolari, che renali. Altri studi hanno mostrato che l’iperuricemia predice l’insorgere di ipertensione, obesità, malattia renale e diabete. Studi su modelli animali e linee cellulari hanno identificato possibili meccanismi d’azione patogeni, mentre risultati preliminari di studi recenti mostrano benefici cardiovascolari e renali a seguito della riduzione dei valori di acido urico. Infine, l’assunto che un fattore per essere casuale debba essere indipendente da altri fattori di rischio può essere messo in discussione, dal momento che l’azione può essere mediata, come nel caso dell’iperuricemia che causa ipertensione, e questa a sua volta malattie cardiache e renali.
Ipertensione iperuricemica
Studi sperimentali e evidenze cliniche recenti sostengono la possibilità che valori elevati di acido urico possano causare ipertensione, secondo numerosi studi entro 5 anni e indipendentemente da altri fattori di rischio. Inoltre, l’iperuricemia è comune negli adulti con pre-ipertensione, soprattutto in presenza di microalbuminuria; quindi l’iperuricemia non è semplicemente una conseguenza dell’ipertensione. Un solo studio, condotto su soggetti che avevano presentato ipertensione dopo i 60 anni, mostra che l’acido urico non è in grado di predire lo sviluppo dell’ipertensione. L’iperuricemia è più frequente nell’ipertensione primaria, soprattutto negli adolescenti: uno studio ha mostrato valori superiori a 5,5 mg/dl nel 90% degli adolescenti con ipertensione essenziale, mentre i valori erano significativamente inferiori nei controlli e negli adolescenti con ipertensione secondaria o da camice bianco. Il rapporto tra uricemia e ipertensione è variabile, in alcuni studi dal 40 al 60% dei soggetti con ipertensione non trattata hanno iperuricemia, in altri meno. Inoltre, questa relazione diminuisce con l’aumento dell’età dei pazienti, e con la durata dell’ipertensione, suggerendo un ruolo più importante dell’acido urico nei soggetti più giovani, con ipertensione di recente insorgenza. In un modello animale con ratti trattati con un inibitore dell’uricasi, diverse settimane dopo l’aumento del valore dell’acido urico si sviluppa l’ipertensione, con correlazione diretta tra i valori pressori e quelli di acido urico, e riduzione della pressione quando l’acido urico era ridotto sia con un inibitore della xantina ossidasi, che con un farmaco uricosurico. In questo modello, l’ipertensione era causata da vasocostrizione renale mediata dall’acido urico, per riduzione dei livelli endoteliali di ossido nitrico e attivazione del sistema renina-angiotensina. Anche nell’uomo valori elevati di acido urico correlano con la disfunzione endoteliale e con l’aumento dell’attività reninica plasmatica. Uno studio in aperto su 5 adolescenti ipertesi ha mostrato che l’allopurinolo causa una riduzione dei valori pressori, confermato da uno studio in doppio cieco su 30 adolescenti ipertesi e iper-uricemici, nel quale si è osservata una riduzione dei valori pressori rilevati sia in studio che nelle 24 ore. La pressione si è normalizzata nell’ 86% dei soggetti con riduzione di uricemia al di sotto di 5 mg/dl con allopurinolo, rispetto al 3% dei trattati con placebo. In tutto il mondo si è verificato un importante incremento di ipertensione, e di valori di acido urico, e l’aumento di prevalenza di obesità ha contribuito all’aumento di prevalenza di ipertensione. Negli ultimi 200 anni c’è stato un grande aumento di consumo di fruttosio nei paesi sviluppati, contemporaneo all’aumento di ipertensione e obesità. Il fruttosio, rispetto agli altri zuccheri, causa un rapido consumo di ATP e aumenta sia la sintesi, che il rilascio di acido urico. Dati sperimentali sostengono l’ipotesi di un collegamento tra assunzione di fruttosio, iperuricemia e aumento di valori pressori. Studi epidemiologici hanno pure collegato l’assunzione di fruttosio, e aumentato rischio di iperuricemia e sindrome metabolica. La somministrazione di diete ricche in fruttosio può indurre molte caratteristiche della sindrome metabolica, compreso un aumento acuto dei valori pressori. Quindi, l’iperuricemia indotta dal fruttosio potrebbe avere un ruolo nell’aumento mondiale di prevalenza dell’ipertensione. Anche l’ingestione di altri alimenti ( come i pasti grassi ricchi di purine), bevande (birra) o l’esposizione a tossici (piombo) possono contribuire ad aumentare i valori di acido urico, e a portare a ipertensione iperuricemica. Anche il basso peso alla nascita può aumentare il rischio di obesità e ipertensione; un meccanismo potrebbe essere il minor numero di nefroni. Le madri di questi soggetti hanno spesso condizioni associate all’iperuricemia, come pre-eclampsia, ipertensione essenziale e obesità. L’acido urico viene liberamente scambiato dalla circolazione materna a quella fetale, e valori elevati di acido urico materno e fetale sono correlati a basso peso alla nascita e riduzione di numero dei nefroni per effetto anti-angiogenico dell’iperuricemia, con possibile predisposizione all’ipertensione. Adolescenti con ipertensione essenziale hanno valori di acido urico relativamente aumentati, inversamente correlati al loro peso alla nascita. È anche possibile che polimorfismi genetici di trasportatori, o enzimi implicati nel metabolismo dell’acido urico possano avere effetti sulla pressione arteriosa, specialmente nei soggetti più giovani. Ad esempio, l’ipertensione è stata associata al polimorfismo della xantina ossidoreduttasi.
Acido urico, sindrome metabolica e diabete
Sempre più evidenze suggeriscono un ruolo dell’acido urico nella sindrome metabolica. Storicamente, i valori elevati di acido urico osservati nella sindrome metabolica sono stati attribuiti all’iperinsulinemia, dal momento che l’insulina riduce l’escrezione renale di acido urico. Però l’iperuricemia precede spesso l’insorgenza di iperinsulinemia, obesità e diabete, e può essere presente nella sindrome metabolica in soggetti non in sovrappeso o obesi. Le evidenze più forti vengono da studi su modelli animali, che mostrano come la diminuzione dei livelli di acido urico possono prevenire o invertire diverse caratteristiche della sindrome metabolica. Sono stati proposti due meccanismi per spiegare come l’iperuricemia possa indurre la sindrome metabolica. Il primo dipende dall’osservazione che l’ìperuricemia può indurre disfunzione endoteliale nei ratti, reversibile nell’uomo con trattamento con allopurinolo. Il secondo riguarda le alterazioni infiammatorie e ossidative indotte dall’acido urico negli adipociti, meccanismo chiave nel causare la sindrome metabolica nei topi obesi.
Acido urico e insufficienza renale cronica
Studi sperimentali e clinici mostrano la possibilità che livelli elevati di uricemia possano causare danno renale in se, senza la deposizione di cristalli. Studi sperimentali mostrano la possibilità sia di causare patologia ex-novo, sia di accelerare la malattia già esistente. Nel ratto le lesioni principali sono rappresentate da glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e malattia arteriolare, quindi simili a quelle osservate nella nefropatia gottosa, ma senza la presenza di cristalli intrarenali di urato. Il meccanismo lesivo sembra collegato all’insorgere di arteriolopatia preglomerulare, con alterazione della risposta autoregolatoria renale e quindi insorgenza di ipertensione glomerulare. Reperti simili si osservano in nefropatie ereditarie. L’iperuricemia è un predittore indipendente dell’insorgere di microalbuminuria e disfunzione renale in soggetti con normale funzionalità renale, ed è associata a insufficiente filtrazione glomerulare nei pazienti diabetici di tipo I senza proteinuria. Per contro, i valori di acido urico non predicono la progressione della malattia renale cronica, probabilmente perché le lesioni strutturali irreversibili microvascolari e glomerulari si sono già sviluppate. Studi recenti mostrano che la riduzione dei valori di uricemia , trattando l’iperuricemia asintomatica, può rallentare la progressione della malattia renale, e migliorare la funzionalità renale. In un altro studio, la sospensione della somministrazione di allopurinolo a un gruppi di soggetti con malattia renale cronica stabilizzati, ha peggiorato l’ipertensione e accelerato l’insufficienza renale nei pazienti che non assumevano ACE inibitori.
Altre malattie cardiovascolari associate a iperuricemia
L’iperuricemia è fortemente associata alle vasculopatie periferiche, carotidee e coronariche, all’ictus, eclampsia e demenza vascolare. Questa relazione è ancora più significativa nei soggetti ad alto rischio, e nelle donne. Alcuni benefici del losartan riportati dallo studio LIFE, e dell’atorvastatina dallo studio GREACE sono stati attribuiti all’effetto ipouricemizzante di questi farmaci, anche se rimane da determinare la relazione causale
Molti degli studi citati sono di piccole dimensioni, e svolti su gruppi molto selezionati. Ad esempio, non si sa se la riduzione dell’acido urico con allopurinolo sarà efficace nei soggetti con ipertensione severa o di lunga data, rispetto agli studi preliminari. Oppure, se gli effetti benefici dell’allopurinolo osservati negli studi preliminari sugli esseri umani sono dovuti alla riduzione dell’acido urico, o alla riduzione degli ossidanti associati alla xantina-ossidasi. Il miglioramento della funzione endoteliale osservato nei pazienti iperuricemici e scompensati o diabetici si è verificato nei soggetti trattati con allopurinolo, ma non con altri farmaci disegnati per ridurre i valori di acido urico. Una possibile spiegazione è che gli inibitori della xantina ossidasi sono più efficaci nel ridurre i valori intracellulari di acido urico, con conseguente maggiore influenza sulla regolazione intracellulare dell’attività vascolare endoteliale. Le funzioni biologiche dell’acido urico correlate alla malattia cardiovascolare devono ancora essere chiarite: anche se ha effetti pro-infiammatori sulle cellule vascolari e sugli adipociti, i suoi effetti antiossidanti sono protettivi in numerose malattie neurologiche, tra cui la sclerosi multipla e il morbo di Parkinson. Al contrario, l’acido urico può agire anche da ossidante, generando radicali durante la sua degradazione, o stimolando la NADPH ossidasi. Può inoltre stimolare l’immunità naturale con l’azione dei microcristalli di acido urico sulla funzione delle cellule dendritiche e sulle cellule T, e siccome altri studi suggerisco un ruolo delle cellule T nell’ipertensione sensibile al sodio, è possibile che l’acido urico abbia azioni diverse, anche se ancora non ben definite, sulla malattia cardiovascolare. Implicazioni per la medicina generale
Non ci sono al momento elementi sufficienti per raccomandare il trattamento dell’iperuricemia asintomatica. Alcuni effetti benefici del trattamento sembrano essere dovuti più all’azione dell’allopurinolo, che alla riduzione dell’uricemia, relegando quindi l’acido urico a un semplice marker, più che a un vero e proprio patogeno; ma l’allopurinolo può avere seri effetti collaterali, fino a scatenare una reazione da ipersensibilità che può essere fatale. I dati presentati in questa rassegna sono le basi per ipotesi che devono ancora essere verificate. Le linee guida sull’ipertensione più recenti, JNC-7 e ESC 2007, non considerano l’acido urico tra i fattori di rischio.
