Area Cardiovascolare [Numero 32 - Articolo 1. Dicembre 2008] revisione sistematica sugli outcomes cardiovascolari nei trials sui farmaci antidiabetici orali |  |
Titolo originale: Cardiovascular Outcomes in Trials of Oral Diabetes Medications. A Systematic Review
Autori: Elizabeth Selvin, PhD, MPH; Shari Bolen, MD, MPH; Hsin-Chieh Yeh, PhD; Crystal Wiley, MD, MPH; Lisa M. Wilson, ScM; Spyridon S. Marinopoulos, MD, MBA; Leonard Feldman, MD; Jason Vassy, MD, MPH; Renee Wilson, MS; Eric B. Bass, MD, MPH; Frederick L. Brancati, MD, MHS
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Arch Intern Med. 2008;168(19):2070-2080
Recensione a cura di: Italo Paolini
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PDFSintesi
Il trattamento del diabete di tipo 2 ha a disposizione una notevole scelta di farmaci antidiabetici orali, ma la loro efficacia rispetto ad outcomes clinici ed al rischio cardiovascolare a lungo termine non è completamente chiarita. Questa revisione sistematica ha incluso 40 studi clinici controllati pubblicati, in cui erano riportate informazioni in merito al rischio cardiovascolare (soprattutto infarto del miocardio e stroke) associato a tali farmaci (sulfoniluree di seconda generazione, biguanidi, glitazoni e meglitinidi). Ne emerge un effetto moderatamente protettivo della metformina ed una potenziale nocività del rosiglitazone, associato ad un aumento della morbidità e della mortalità cardiovascolare, anche se questo risultato non era statisticamente significativo (OR 1,68; 0,92-3,06). Gli autori concludono con l osservazione sulla necessità di ulteriori studi su popolazioni più ampie e di lungo periodo per poter esprimere valutazioni conclusive su questi aspetti.
Premesse
La necessità di una valutazione sugli effetti dei farmaci antidiabetici orali è legata al numero elevato di opzioni terapeutiche disponibili ed allo sviluppo di molecole che, a partire dal 1990, si sono aggiunte alle vecchie opzioni terapeutiche disponibili (tiazolidinedioni e meglitinide). I trial clinici hanno esaminato lefficacia di queste terapie in particolare sugli outcomes intermedi quali ad esempio le variazioni dei livelli di emoglobina glicata o del quadro lipidico o dei livelli pressori. Il miglioramento dei livelli glicemici è correlato con una riduzione di incidenza con le complicanze diabetiche microvascolari e ci sono anche evidenze su un potenziale effetto benefico sulle complicanze macrovascolari, ma lo specifico effetto dei diversi farmaci antidiabetici orali su. rischio cardiovascolare rimane ancora coperto da diverse zone dombra. La domanda importante sul rapporto tra antidiabetici orali e morbidità e mortalità cardiovascolare e mortalità da tutte le cause presenta ancora risposte controverse in particolare per il rosiglitazone. Il dibattito intorno a questa molecola evidenzia la necessità di un esame completo di tutti i farmaci antidiabetici per via orale, da soli e in combinazione. Lobiettivo di questo studio è stato proprio quello di condurre una revisione sistematica delle evidenze disponibili su questi farmaci; sulfaniluree di seconda generazione, biguanidi, tiazolidinedioni, meglitinide) per valutare il loro rapporto con morbidità cardiovascolare e mortalità cardiovascolare e totale.
Il trattamento del diabete di tipo 2 ha a disposizione una notevole scelta di farmaci antidiabetici orali, ma la loro efficacia rispetto ad outcomes clinici ed al rischio cardiovascolare a lungo termine non è completamente chiarita. Questa revisione sistematica ha incluso 40 studi clinici controllati pubblicati, in cui erano riportate informazioni in merito al rischio cardiovascolare (soprattutto infarto del miocardio e stroke) associato a tali farmaci (sulfoniluree di seconda generazione, biguanidi, glitazoni e meglitinidi). Ne emerge un effetto moderatamente protettivo della metformina ed una potenziale nocività del rosiglitazone, associato ad un aumento della morbidità e della mortalità cardiovascolare, anche se questo risultato non era statisticamente significativo (OR 1,68; 0,92-3,06). Gli autori concludono con l osservazione sulla necessità di ulteriori studi su popolazioni più ampie e di lungo periodo per poter esprimere valutazioni conclusive su questi aspetti.
La necessità di una valutazione sugli effetti dei farmaci antidiabetici orali è legata al numero elevato di opzioni terapeutiche disponibili ed allo sviluppo di molecole che, a partire dal 1990, si sono aggiunte alle vecchie opzioni terapeutiche disponibili (tiazolidinedioni e meglitinide). I trial clinici hanno esaminato lefficacia di queste terapie in particolare sugli outcomes intermedi quali ad esempio le variazioni dei livelli di emoglobina glicata o del quadro lipidico o dei livelli pressori. Il miglioramento dei livelli glicemici è correlato con una riduzione di incidenza con le complicanze diabetiche microvascolari e ci sono anche evidenze su un potenziale effetto benefico sulle complicanze macrovascolari, ma lo specifico effetto dei diversi farmaci antidiabetici orali su. rischio cardiovascolare rimane ancora coperto da diverse zone dombra. La domanda importante sul rapporto tra antidiabetici orali e morbidità e mortalità cardiovascolare e mortalità da tutte le cause presenta ancora risposte controverse in particolare per il rosiglitazone. Il dibattito intorno a questa molecola evidenzia la necessità di un esame completo di tutti i farmaci antidiabetici per via orale, da soli e in combinazione. Lobiettivo di questo studio è stato proprio quello di condurre una revisione sistematica delle evidenze disponibili su questi farmaci; sulfaniluree di seconda generazione, biguanidi, tiazolidinedioni, meglitinide) per valutare il loro rapporto con morbidità cardiovascolare e mortalità cardiovascolare e totale.
Metodi
La ricerca è stata effettuata sulle banche dati MEDLINE (dal 1966 al 19 gennaio 2006; EMBASE (dal 1974 al 19 Gennaio 2006); COCHRANE CENTRA REGISTER ( dal 1966 al 04-2005) ricercando articoli originali.Sono stati inclusi studi di combinazioni terapeutiche comunemente usate quali metformina, sulfaniluree di seconda generazione e tiazolidinedioni con valutazione peer-reviewed. Sono stati esclusi studi con 3 farmaci antidiabetici orali, con sulfaniluree di prima generazione e con inibitori della glucosidasi. Sono stati esclusi anche studi che non riportavano la mortalità cardiovascolare e totale e la morbidità cardiovascolare oltre agli studi con meno di 40 partecipanti.
Figura 1. Dettaglio della letteratura esaminata . Le cifre indicano il numero degli articoli
Come si può vedere il totale dei trials inclusi nella revisione è pari a 40 studi con i neccesari dati di outcomes.
Risultati
La maggior parte dei trials inclusi nella revisione proviene da studi svolti negli USA o in Inghilterra. Letà media dei partecipanti variava tra 52 e 69 anni; il livello medio basale di emoglobina glicata era compreso in un range tra 6,2 % (UKPDS) e 10,2% in due piccoli studi di breve durata. Il 27% degli studi ha avuto una durata inferiore a 1 anno. Più della metà degli studi (28) ha ricevuto supporto da aziende farmaceutiche. Nella maggioranza dei casi gli outcomes cardiovascolari sono stati registrati come eventi avversi e la loro valutazione non rientrava tra gli obiettivi dichiarati degli studi, con le eccezioni dello studio PROACTIVE e UKPDS. Con circa 4000 partecipanti e 10,7 anni di follow-up lUKPDS rappresenta il trial più lungo sugli antidiabetici orali. Questo studio ha valutato gli effetti del controllo glicemico intensivo con sulfaniluree o insulina ed il trattamento convenzionale per il rischio di complicazioni micro e macrovascolari. La mediana della differenza del livello di emoglobina glicata tra i due bracci dello studio è stata di 0,9% e vi è stata una sostanziale riduzione del rischio di complicanze microvascolari rispetto al trattamento convenzionale. Più controversi sono i risultati sugli outcomes macrovascolari con differenze non significative rispetto a stroke, end point combinato di amputazioni o morti legate a arteriopatia periferica. Al limite la significatività statistica per la riduzione del 16% di IMA (P=0,52). Il sottogruppo di terapia intensiva con glibenclamide Vs. il trattamento convenzionale ha presentato, per lIMA, una riduzione, anchessa ai limiti della significatività statistica, del 22%.Nello studio UKPDS, metformina, clorpropamide, glibenclamide e insulina sono stati confrontati nellanalisi principale e una seconda analisi, supplementare, ha confrontato il braccio con sulfanilurea con quello in cui, precocemente, veniva aggiunta metformina alla sulfanilurea. Le principali osservazioni dellUKPDS sono lassenza di differenze negli outcomes cardiovascolari tra le diverse terapie. Solo la terapia con metformina confrontata con il trattamento convenzionale, in individui sovrappeso, ha mostrato una riduzione del 36 e 39% rispettivamente nella mortalità da tutte le cause e nellinfarto miocardico. Inoltre, la precoce aggiunta di metformina alla sulfanilurea ha inaspettatamente mostrato un aumento significativo (60%) della mortalità da tutte le cause rispetto al braccio sulfanilurea in cui metformina o insulina sono state aggiunte solo se vi era una marcata iperglicemia. Lo studio UKPDS è stato realizzato prima della disponibilità dei tiazolidinedioni.Lo studio PROACTIVE con più di 5000 soggetti ha avuto una media di follow-up di poco inferiore ai 3 anni (34,5 mesi) ed è stato disegnato per studiare laggiunta di pioglitazione al trattamento convenzionale con i farmaci esistenti, sugli end points di rischio cardiovascolare. Lo studio proactive ha mostrato una riduzione non significativa delloutcome primario composito (10% di riduzione del rischio relativo; P=.10) ed una significativa riduzione nel principale end-point secondario di mortalità da tutte le cause, IMA non fatale e stroke (16% di riduzione nel rischio relativo; P=.03). Il valore mediano di riduzione dellemoglobina glicata nel braccio di trattamento comprendente il pioglitazone è stato dello 0,8% rispetto allo 0,3% del braccio di controllo. La maggior parte dei trials inclusi in questo studio non è stato disegnato per valutare gli eventi cardiovascolari e una storia di malattia cardiovascolare costituiva spesso un criterio di esclusione in studi disegnati per per confrontare lefficacia dei vari farmaci antidiabetici orali su indicatori clinici intermedi (livelli di emoglobina glicata, lipidi, pressione arteriosa) con gli eventi cardiovascolari riportati come eventi avversi.
Commento degli autori
Gli antidiabetici orali hanno poche revisioni per il loro confronto su outcomes clinici importanti. Recenti metanalisi hanno focalizzato lattenzione su possibili effetti cardiovascolari di singoli farmaci in particolare pio e rosiglitazone. Questa revisione ha incluso i farmaci antidiabetici orali più comunemente usati negli USA per una quadro complessivo dei principali effetti cardiovascolari. La metformina, quando confrontata con altri trattamenti o placebo è associata con una riduzione statisticamente significativa nella mortalità cardiovascolare (OR, 0.74; 95% CI, 0.62-0.89). Quando confrontato con altri farmaci antidiabetici orali o placebo, il rosiglitazone è stato lunico farmaco associato con un possibile aumento del rischio di morbidità e mortalità CV, ma questa differenza non raggiunge la significatività statistica. Non sono evidenti altre differenze nel rischio cardiovascolare rispetto agli altri farmaci orali, nella letteratura esaminata. Tuttavia la scarsa qualità e linsufficiente reporting degli eventi avversi oltre ad una carenza di studi a lungo termine rendono difficile il trarre considerazioni conclusive su questi aspetti. LUKPDS è stato disegnato principalmente per esaminare leffetto della riduzione assoluta nei livelli di glucosio su outcomes di lungo periodo. Dai suoi dati emerge losservazione che il controllo glicemico di per se è solo parzialmente causa di una riduzione del rischio cardiovascolare. Questo risultato è coerente con quanto osservato da alcuni altri studi epidemiologici di adeguate dimensioni. Inoltre nello studio PROACTIVE il pioglitazone ha determinato la riduzione percentuale di 0,8, rispetto allo 0,3% del gruppo di controllo. Questo trial ha mostrato una corrispondente, moderata, riduzione negli endpoint secondari (mortalità da tutte le cause, IMA non fatale e stroke) nel gruppo trattato con pioglitazone rispetto al gruppo di controllo. Alcuni interrogativi sono stati avanzati, recentemente, circa un possibile effetto negativo a livello cardiovascolare di un farmaco della stessa classe il rosiglitazone. Lo studio Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM), effettuato su un ampio numero di soggetti con prediabete è stato pubblicato nel 2006, evidenziando come il rosiglitazone abbia ottenuto una riduzione di rischio sulloutcome composito di incidenza di diabete (basata sui livelli glicemici) e morte. Linterpretazione di questo trial è stata controversa per un incremento, ai limiti della significatività statistica, negli eventi cardiovascolari riscontrati (RR, 1.37; P=.08) e per un incremento, questo statisticamente significativo, nei casi di scompenso cardiaco congestizio nel braccio di trattamento (RR, 7.03; P=.01). Un secondo studio, su soggetti con diabete tipo 2, il Diabetes Outcome Prevention Trial (ADOPT), è stato pubblicato dopo lo svolgimento di questa revisione di letteratura, e, quindi, non è stato incluso in questanalisi. Lo studio ADOPT non ha riscontrato un aumento significativo di infarto miocardico fatale e non fatale nel gruppo trattato con rosiglitazone, quando confrontato con il gruppo che assumeva metformina o glibenclamide. Una metanalisi recente svolta da Nyssen e Wolski, ha suggerito un aumento statisticamente significativo della morbidità cardiovascolare, legata al trattamento con rosiglitazone in unanalisi che includeva diverse popolazioni provenienti da studi pubblicati e non pubblicati e relativi a individui con e senza diabete mellito tipo 2 (comprese le popolazioni degli studi ADOPT e DREAM). Un analisi ad interim dei dati dello studio Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) non ha mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare relativo al trattamento con rosiglitazone rispetto a metformina e sulfanilurea. In conclusione linterpretazione dei dati sul rosiglitazone rimane controversa. I limiti di questa metanalisi riflettono in larga parte i limiti degli studi pubblicati sugli antidiabetici orali ed in particolare i pochi studi che hanno valutato specificamente il rapporto tra farmaci antidiabetici orali ed outcomes cardiovascolari. Solo due studi inclusi nella nostra analisi quantitativa hanno avuto un follow-up superiore ai due anni. Da questa revisione sui farmaci antidiabetici orali non si possono quindi trarre valutazioni conclusive. Pochi trials hanno superato la durata di 6 mesi con report insufficienti sugli eventi cardiovascolari. Poiché i diversi farmaci hanno un efficacia similare nel breve termine la scelta del farmaco appropriato è largamente basata sulle preferenze del paziente, del medico, sul profilo di tollerabilità del farmaco e sui costi. Vi è la necessità di studi sui farmaci antidiabetici con outcomes di lungo periodo, poiché le differenze osservate dopo terapia con i diversi antidiabetici orali, , relativamente modeste , nella pressione sanguigna, livelli di colesterolo e peso nei trials di breve periodo non possono essere trasferiti a modificazioni di lungo termine nel rischio cardiovascolare. Solo trial di lungo periodo potranno portare una definitiva chiarificazione sulle questioni evidenziate in questa revisione. Poiché i soggetti con diabete hanno un incremento notevole del rischio CV che durino almeno 1 o 2 anni con rigorosi e standardizzati sistemi di segnalazione degli eventi avversi possono dare le risposte richieste.
Conclusioni del revisore
dagli stessi autori. Rappresenta comunque una lettura utile per lanalisi di diversi studi di grande interesse per la medicina generale e la cui conoscenza consente di meglio valutare le contrastanti informazioni che ci giungono da diverse fonti ( compresa lindustria farmaceutica) sui diversi farmaci. Sul ruolo protettivo dei farmaci antidiabetici nelle complicanze microvascolari non ci sono più dubbi. Il problema è la valutazione degli effetti, da parte degli antidiabetici orali, sulle complicanze macrovascolari. La metformina (UKPDS) determina rispetto ad insulina e sulfaniluree, a parità di controllo glicometabolico, una riduzione di mortalità e morbidità cardiovascolare, pari a circa il 30%. Sempre dallUKPDS nella revisione viene evidenziato un dato che meriterebbe ulteriori analisi: lassociazione della metformina a sulfanilurea determina un aumento di mortalità cardiovascolare. Sono piccoli numeri (26 decessi contro 14), ma è un dato che va approfondito vista la frequenza dellassociazione e il numero di coronaropatici tra i soggetti diabetici. Vi sono studi interessanti che valutano un diverso impatto a livello cardiovascolare delle diverse sulfaniluree associate a metformina (CONCLUSIONS: In the present study, sulphonylureas with greater selectivity for beta-cell receptors, such as glimepiride and gliclazide, were associated with a lower mortality when used in combination with metformin in comparison with glibenclamide. Safety of such combinations deserves further investigation. Diabetes Metab Res Rev. 2006 Nov-Dec;22(6):477-82. Monami M, Luzzi C, Lamanna C, Chiasserini V, Addante F, Desideri CM, Masotti G, Marchionni N, Mannucci E.). Le sulfaniluree ed il pioglitazone non mostrano, in questa revisione effetti dannosi sul rischio CV . Per il rosiglitazone vi è un aumento, anche se non statisticamente significativo di mortalità e morbidità cardiovascolare. Alla metanalisi di Niessen (Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-2471.) sono state portate molte osservazioni di tipo metodologico. Vi sono state diverse altre metanalisi:
In sintesi, i risultati di questi studi rafforza la raccomandazione delle linee guida che identifica nella metformina il primo farmaco di scelta per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. In attesa di ulteriori, decisivi, studi il MMG deve rispettare in maniera rigorosa indicazioni, controindicazioni e modalità duso previste dal foglietto illustrativo del farmaco con il necessario monitoraggio clinico per la valutazione di insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco (legato a ritenzione idrica) e la dovuta valutazione della presenza di cardiopatia ischemica e del rischio di fratture (altro problema legato ai glitazoni in genere).
La ricerca è stata effettuata sulle banche dati MEDLINE (dal 1966 al 19 gennaio 2006; EMBASE (dal 1974 al 19 Gennaio 2006); COCHRANE CENTRA REGISTER ( dal 1966 al 04-2005) ricercando articoli originali.Sono stati inclusi studi di combinazioni terapeutiche comunemente usate quali metformina, sulfaniluree di seconda generazione e tiazolidinedioni con valutazione peer-reviewed. Sono stati esclusi studi con 3 farmaci antidiabetici orali, con sulfaniluree di prima generazione e con inibitori della glucosidasi. Sono stati esclusi anche studi che non riportavano la mortalità cardiovascolare e totale e la morbidità cardiovascolare oltre agli studi con meno di 40 partecipanti.
Le comparazioni valutate sono state:
- Metformina vs un comparator (farmaco antidiabetico orale o placebo/dieta)
- Metformina vs sulfanilurea+metformina
- Sulfanilurea vs altro farmaco antidiabetico orale
- Sulfanilurea vs metformina+sulfanilurea
- Rosiglitazione vs altro antidiabetico orale
- Rosiglitazione+metformina vs metformina
- Pioglitazone vs altro antidiabetico orale
- Meglitinide vs altro antidiabetico orale
Figura 1. Dettaglio della letteratura esaminata . Le cifre indicano il numero degli articoli
La maggior parte dei trials inclusi nella revisione proviene da studi svolti negli USA o in Inghilterra. Letà media dei partecipanti variava tra 52 e 69 anni; il livello medio basale di emoglobina glicata era compreso in un range tra 6,2 % (UKPDS) e 10,2% in due piccoli studi di breve durata. Il 27% degli studi ha avuto una durata inferiore a 1 anno. Più della metà degli studi (28) ha ricevuto supporto da aziende farmaceutiche. Nella maggioranza dei casi gli outcomes cardiovascolari sono stati registrati come eventi avversi e la loro valutazione non rientrava tra gli obiettivi dichiarati degli studi, con le eccezioni dello studio PROACTIVE e UKPDS. Con circa 4000 partecipanti e 10,7 anni di follow-up lUKPDS rappresenta il trial più lungo sugli antidiabetici orali. Questo studio ha valutato gli effetti del controllo glicemico intensivo con sulfaniluree o insulina ed il trattamento convenzionale per il rischio di complicazioni micro e macrovascolari. La mediana della differenza del livello di emoglobina glicata tra i due bracci dello studio è stata di 0,9% e vi è stata una sostanziale riduzione del rischio di complicanze microvascolari rispetto al trattamento convenzionale. Più controversi sono i risultati sugli outcomes macrovascolari con differenze non significative rispetto a stroke, end point combinato di amputazioni o morti legate a arteriopatia periferica. Al limite la significatività statistica per la riduzione del 16% di IMA (P=0,52). Il sottogruppo di terapia intensiva con glibenclamide Vs. il trattamento convenzionale ha presentato, per lIMA, una riduzione, anchessa ai limiti della significatività statistica, del 22%.Nello studio UKPDS, metformina, clorpropamide, glibenclamide e insulina sono stati confrontati nellanalisi principale e una seconda analisi, supplementare, ha confrontato il braccio con sulfanilurea con quello in cui, precocemente, veniva aggiunta metformina alla sulfanilurea. Le principali osservazioni dellUKPDS sono lassenza di differenze negli outcomes cardiovascolari tra le diverse terapie. Solo la terapia con metformina confrontata con il trattamento convenzionale, in individui sovrappeso, ha mostrato una riduzione del 36 e 39% rispettivamente nella mortalità da tutte le cause e nellinfarto miocardico. Inoltre, la precoce aggiunta di metformina alla sulfanilurea ha inaspettatamente mostrato un aumento significativo (60%) della mortalità da tutte le cause rispetto al braccio sulfanilurea in cui metformina o insulina sono state aggiunte solo se vi era una marcata iperglicemia. Lo studio UKPDS è stato realizzato prima della disponibilità dei tiazolidinedioni.Lo studio PROACTIVE con più di 5000 soggetti ha avuto una media di follow-up di poco inferiore ai 3 anni (34,5 mesi) ed è stato disegnato per studiare laggiunta di pioglitazione al trattamento convenzionale con i farmaci esistenti, sugli end points di rischio cardiovascolare. Lo studio proactive ha mostrato una riduzione non significativa delloutcome primario composito (10% di riduzione del rischio relativo; P=.10) ed una significativa riduzione nel principale end-point secondario di mortalità da tutte le cause, IMA non fatale e stroke (16% di riduzione nel rischio relativo; P=.03). Il valore mediano di riduzione dellemoglobina glicata nel braccio di trattamento comprendente il pioglitazone è stato dello 0,8% rispetto allo 0,3% del braccio di controllo. La maggior parte dei trials inclusi in questo studio non è stato disegnato per valutare gli eventi cardiovascolari e una storia di malattia cardiovascolare costituiva spesso un criterio di esclusione in studi disegnati per per confrontare lefficacia dei vari farmaci antidiabetici orali su indicatori clinici intermedi (livelli di emoglobina glicata, lipidi, pressione arteriosa) con gli eventi cardiovascolari riportati come eventi avversi.
Gli antidiabetici orali hanno poche revisioni per il loro confronto su outcomes clinici importanti. Recenti metanalisi hanno focalizzato lattenzione su possibili effetti cardiovascolari di singoli farmaci in particolare pio e rosiglitazone. Questa revisione ha incluso i farmaci antidiabetici orali più comunemente usati negli USA per una quadro complessivo dei principali effetti cardiovascolari. La metformina, quando confrontata con altri trattamenti o placebo è associata con una riduzione statisticamente significativa nella mortalità cardiovascolare (OR, 0.74; 95% CI, 0.62-0.89). Quando confrontato con altri farmaci antidiabetici orali o placebo, il rosiglitazone è stato lunico farmaco associato con un possibile aumento del rischio di morbidità e mortalità CV, ma questa differenza non raggiunge la significatività statistica. Non sono evidenti altre differenze nel rischio cardiovascolare rispetto agli altri farmaci orali, nella letteratura esaminata. Tuttavia la scarsa qualità e linsufficiente reporting degli eventi avversi oltre ad una carenza di studi a lungo termine rendono difficile il trarre considerazioni conclusive su questi aspetti. LUKPDS è stato disegnato principalmente per esaminare leffetto della riduzione assoluta nei livelli di glucosio su outcomes di lungo periodo. Dai suoi dati emerge losservazione che il controllo glicemico di per se è solo parzialmente causa di una riduzione del rischio cardiovascolare. Questo risultato è coerente con quanto osservato da alcuni altri studi epidemiologici di adeguate dimensioni. Inoltre nello studio PROACTIVE il pioglitazone ha determinato la riduzione percentuale di 0,8, rispetto allo 0,3% del gruppo di controllo. Questo trial ha mostrato una corrispondente, moderata, riduzione negli endpoint secondari (mortalità da tutte le cause, IMA non fatale e stroke) nel gruppo trattato con pioglitazone rispetto al gruppo di controllo. Alcuni interrogativi sono stati avanzati, recentemente, circa un possibile effetto negativo a livello cardiovascolare di un farmaco della stessa classe il rosiglitazone. Lo studio Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM), effettuato su un ampio numero di soggetti con prediabete è stato pubblicato nel 2006, evidenziando come il rosiglitazone abbia ottenuto una riduzione di rischio sulloutcome composito di incidenza di diabete (basata sui livelli glicemici) e morte. Linterpretazione di questo trial è stata controversa per un incremento, ai limiti della significatività statistica, negli eventi cardiovascolari riscontrati (RR, 1.37; P=.08) e per un incremento, questo statisticamente significativo, nei casi di scompenso cardiaco congestizio nel braccio di trattamento (RR, 7.03; P=.01). Un secondo studio, su soggetti con diabete tipo 2, il Diabetes Outcome Prevention Trial (ADOPT), è stato pubblicato dopo lo svolgimento di questa revisione di letteratura, e, quindi, non è stato incluso in questanalisi. Lo studio ADOPT non ha riscontrato un aumento significativo di infarto miocardico fatale e non fatale nel gruppo trattato con rosiglitazone, quando confrontato con il gruppo che assumeva metformina o glibenclamide. Una metanalisi recente svolta da Nyssen e Wolski, ha suggerito un aumento statisticamente significativo della morbidità cardiovascolare, legata al trattamento con rosiglitazone in unanalisi che includeva diverse popolazioni provenienti da studi pubblicati e non pubblicati e relativi a individui con e senza diabete mellito tipo 2 (comprese le popolazioni degli studi ADOPT e DREAM). Un analisi ad interim dei dati dello studio Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) non ha mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare relativo al trattamento con rosiglitazone rispetto a metformina e sulfanilurea. In conclusione linterpretazione dei dati sul rosiglitazone rimane controversa. I limiti di questa metanalisi riflettono in larga parte i limiti degli studi pubblicati sugli antidiabetici orali ed in particolare i pochi studi che hanno valutato specificamente il rapporto tra farmaci antidiabetici orali ed outcomes cardiovascolari. Solo due studi inclusi nella nostra analisi quantitativa hanno avuto un follow-up superiore ai due anni. Da questa revisione sui farmaci antidiabetici orali non si possono quindi trarre valutazioni conclusive. Pochi trials hanno superato la durata di 6 mesi con report insufficienti sugli eventi cardiovascolari. Poiché i diversi farmaci hanno un efficacia similare nel breve termine la scelta del farmaco appropriato è largamente basata sulle preferenze del paziente, del medico, sul profilo di tollerabilità del farmaco e sui costi. Vi è la necessità di studi sui farmaci antidiabetici con outcomes di lungo periodo, poiché le differenze osservate dopo terapia con i diversi antidiabetici orali, , relativamente modeste , nella pressione sanguigna, livelli di colesterolo e peso nei trials di breve periodo non possono essere trasferiti a modificazioni di lungo termine nel rischio cardiovascolare. Solo trial di lungo periodo potranno portare una definitiva chiarificazione sulle questioni evidenziate in questa revisione. Poiché i soggetti con diabete hanno un incremento notevole del rischio CV che durino almeno 1 o 2 anni con rigorosi e standardizzati sistemi di segnalazione degli eventi avversi possono dare le risposte richieste.
dagli stessi autori. Rappresenta comunque una lettura utile per lanalisi di diversi studi di grande interesse per la medicina generale e la cui conoscenza consente di meglio valutare le contrastanti informazioni che ci giungono da diverse fonti ( compresa lindustria farmaceutica) sui diversi farmaci. Sul ruolo protettivo dei farmaci antidiabetici nelle complicanze microvascolari non ci sono più dubbi. Il problema è la valutazione degli effetti, da parte degli antidiabetici orali, sulle complicanze macrovascolari. La metformina (UKPDS) determina rispetto ad insulina e sulfaniluree, a parità di controllo glicometabolico, una riduzione di mortalità e morbidità cardiovascolare, pari a circa il 30%. Sempre dallUKPDS nella revisione viene evidenziato un dato che meriterebbe ulteriori analisi: lassociazione della metformina a sulfanilurea determina un aumento di mortalità cardiovascolare. Sono piccoli numeri (26 decessi contro 14), ma è un dato che va approfondito vista la frequenza dellassociazione e il numero di coronaropatici tra i soggetti diabetici. Vi sono studi interessanti che valutano un diverso impatto a livello cardiovascolare delle diverse sulfaniluree associate a metformina (CONCLUSIONS: In the present study, sulphonylureas with greater selectivity for beta-cell receptors, such as glimepiride and gliclazide, were associated with a lower mortality when used in combination with metformin in comparison with glibenclamide. Safety of such combinations deserves further investigation. Diabetes Metab Res Rev. 2006 Nov-Dec;22(6):477-82. Monami M, Luzzi C, Lamanna C, Chiasserini V, Addante F, Desideri CM, Masotti G, Marchionni N, Mannucci E.). Le sulfaniluree ed il pioglitazone non mostrano, in questa revisione effetti dannosi sul rischio CV . Per il rosiglitazone vi è un aumento, anche se non statisticamente significativo di mortalità e morbidità cardiovascolare. Alla metanalisi di Niessen (Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457-2471.) sono state portate molte osservazioni di tipo metodologico. Vi sono state diverse altre metanalisi:
- Lincoff AM et al. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA. 2007 Sept 12;298:1180-1188. Gli autori riferiscono che l’effetto favorevole del pioglitazone sugli eventi ischemici e quello sfavorevole sullo scompenso cardiaco erano omogenei in tutti i trials considerati, indipendentemente dalla loro durata, dal comparator usato e dalla presenza o meno di malattia cardiovascolare.
- Singh S et al. Long-term Risk of Cardiovascular Events With Rosiglitazone. A Meta-analysis JAMA. 2007 Sept 12;298:1189-1195. Il rosiglitazone è risultato associato al rischio di infarto miocardico (RR 1,42; IC95% 1,06-1,91) e di scompenso cardiaco (RR 2,09; IC 95% 1,52-2,88) senza tuttavia che vi fosse un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare (RR 0,90; IC95% 0,63-1,26).
- Lago RM et al. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007 Sept 29; 370:1129-1136. In quest’ultima (7 RCT condotti su 20191 pazienti) risulta confermato il rischio di scompenso cardiaco associato all’uso dei glitazoni mentre la mortalità da cause cardiovascolari non aumenta con entrambi i farmaci
In sintesi, i risultati di questi studi rafforza la raccomandazione delle linee guida che identifica nella metformina il primo farmaco di scelta per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. In attesa di ulteriori, decisivi, studi il MMG deve rispettare in maniera rigorosa indicazioni, controindicazioni e modalità duso previste dal foglietto illustrativo del farmaco con il necessario monitoraggio clinico per la valutazione di insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco (legato a ritenzione idrica) e la dovuta valutazione della presenza di cardiopatia ischemica e del rischio di fratture (altro problema legato ai glitazoni in genere).
