[Numero 32 - Articolo 3. Dicembre 2008] Sospetta steatosi non alcolica e rischio di mortalità in uno studio di coorte basato sulla popolazione generale

Metodi
Sono stati utilizzati i dati relativi al “Third National Health and Nutrition Survey (NHANES III)” un grande studio epidemiologico basato su di un campione rappresentativo della popolazione generale statunitense. Sono stati considerati come affetti da NAFLD i soggetti di età compresa tra 35 e 84 anni che presentavano un valore patologico della alanina amino transferasi (ALT) non attribuibile ad altre condizioni cliniche. Sono stati, pertanto, esclusi i soggetti con ALT elevata caratterizzati da:

• assunzione eccessiva di bevande alcoliche
• positività dell’HBsAg o dell’HCVab,
• sovraccarico marziale documentato da una saturazione della transferrina superiore al 50%
• assunzione di farmaci potenzialmente epatotossici (androgeni, antivirali, antimicotici, nitrofurantoina, fenitoina, sulfonamidi, trazodone, tetracicline). Non sono state considerate nella diagnosi differenziale altre cause di aumento delle ASL perché molto rare e considerate statisticamente irrilevanti. I soggetti così identificati hanno una elevata probabilità, stimabile tra l’80% e il 90%, di essere affetti da NAFLD documentata mediante biopsia o ecografia. I pazienti con valori normali di ALT sono stati considerati come gruppo di controllo. L’obiettivo primario dello studio é stato individuato nella mortalità per tutte le cause e nella mortalità cardiovascolare.
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  Risultati
  Sono stati esaminati 980 (12.3%) soggetti con ALT elevate (sospetta NAFLD) e 6594 (87,7%) soggetti con ALT normali, sottoposti ad un follow-up medio di 8.7 anni. I soggetti con sospetta NAFLD sono risultati caratterizzati, rispetto ai controlli, da età significativamente inferiore, prevalenza del sesso femminile, maggiore prevalenza di diabete, sindrome metabolica ed insulino-resistenza. L’analisi delle curve di sopravvivenza ha evidenziato, nel gruppo dei pazienti con sospetta NAFLD, un eccesso di mortalità (corretta per l’età) che tuttavia non raggiunge la significatività statistica. Stratificando per fasce di età si é potuto evidenziare un eccesso di mortalità, per tutte le cause e per cause cardiovascolari, nella fascia tra 45 e 54 anni, statisticamente significativo anche applicando un modello di analisi multivariata che consente di correggere per la presenza dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (pressione sistolica e diastolica, circonferenza vita, colesterolo totale e HDL, trigliceridi, abitudine al fumo, proteina C reattiva, consumo di alcol, attività fisica, diabete) e per l’utilizzo di statine.

   

  

  Conclusioni
  Gli autori concludono che la steatosi non alcolica, sospettata sulla base dell’aumento della ALT, nei soggetti di età compresa tra 45 e 54 anni é un fattore di rischio cardiovascolare dotato di elevata predittività ed indipentente dai fattori di rischio noti.

   

   

  Limiti dello studio
  Il principale limite dello studio é rappresentato dal fatto di aver identificato i pazienti con sospetta NAFLD basandosi esclusivamente sui valori di ALT. La descrizione della metodologia adottata, inoltre, non fa riferimento al numero di determinazioni necessario per identificare i casi. E’ quindi possibile che una proporzione non irrilevante di soggetti con epatosteatosi siano stati classificati erroneamente, in tal modo riducendo la potenza dello studio nel discriminare gli esiti in termini di mortalità. D’altra parte, l’utilizzo del semplice dosaggio ematico delle ALT ha consentito di condurre facilmente uno studio di popolazione su di una coorte di soggetti che é sicuramente rappresentativa della popolazione generale a garanzia della esportabilità dei risultati. Se fossero stati considerati solo i soggetti sottoposti ad ecografia o, peggio, a biopsia epatica, si sarebbe certamente determinato un significativo bias di selezione.

   

   

  Rilevanza per la Medicina Generale
  La valutazione del rischio cardiovascolare rappresenta una competenza fondamentale del Medico di Medicina Generale. L’interesse é quindi elevato nei confronti di tutte le ricerche che aggiungono informazioni utili a migliorare la definizione di un profilo di rischio che appare complesso e multifattoriale. Questo lavoro aggiunge un tassello al mosaico che rappresenta con sempre maggiore chiarezza il ruolo della steatosi epatica non alcolica e pertanto rappresenta un importante stimolo per i Medici di Medicina Generale a considerare questa patologia, un tempo misconosciuta o sottovalutata, con sempre maggiore interesse.

   

   

  Considerazioni del revisore
  La statosi epatica non alcolica é stata a lungo considerata come una condizione benigna di scarso rilievo clinico. In realtà oggi sappiamo che essa ha una notevole rilevanza epidemiologica e può dar luogo ad una epatopatia cronica evolutiva che può giungere fino allo stato di cirrosi o degenerare in epatocarcinoma. D’altro canto, la NAFLD si sta configurando come una epatopatia che spesso accompagna il quadro della sindrome metabolica, pur non facendo parte degli elementi che la caratterizzano, e si associa ad un aumentato rischio cardiovascolare. Nel corso del 2007 sono stati pubblicati tre studi che hanno contribuito a delineare la rilevanza della NAFLD nella definizione del profilo cardiovascolare. Uno studio italianoⁱ condotto su pazienti diabetici seguiti presso una struttura specialistica, ha evidenziato come la NAFLD sia diagnosticabile nel 70% dei pazienti con diabete tipo 2 ed é associata con una elevata prevalenza di malattia cardiovascolare. In particolare, la NAFLD sarebbe associata con la coronaropatia indipendentemente dai classici fattori di rischio, dal controllo glicemico, dall’uso dei farmaci e dalla presenza della sindrome metabolica. Uno studio condotto su pazienti sottoposti a coronarografiaⁱⁱ ha documentato una associazione tra livelli di ALT e malattia coronarica, indipendente dalla presenza dei fattori che definiscono la sindrome metabolica e dai valori di PCR. Infine, uno studio di coorte con un follow-up di 10 anniⁱⁱⁱ ha documentato come i pazienti con valori di ALT più elevati presentino un rischio aumentato di eventi cardiovascolari (Hazard Ratio 2.04 – IC95%:1.35–3.10) che rimane significativo anche quando i risultati vengono corretti per età, sesso, consumo di alcool, fumo, attività fisica, circonferenza addominale, trigliceridi, pressione sistolica, glicemia, HDL. Si stanno, quindi, accumulando evidenze che indicano un possibile ruolo della steatosi epatica non alcolica, valutata anche soltanto mediante l’aumento persistente delle ALT, come fattore di rischio cardiovascolare. Allo stato attuale delle conoscenze tale ruolo é lontano dall’essere codificato né esistono le condizioni per raccomandare uno screening sistematico effettuato mediante il dosaggio degli enzimi epatici, eventualmente completato dalla ecografia. E’ tuttavia evidente che il significato clinico della steatosi epatica non alcolica si va facendo sempre più rilevante sia sul versante gastroenterologico che su quello cardiovascolare e che tale patologia, lungi dall’essere una condizione benigna, meriti una sempre maggiore attenzione da parte del Medico di Medicina Generale.

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  ⁱⁱⁱ Diabetes Care 2007; 30:1212–1218
  ⁱⁱⁱ Liver Int Sep 2007; 27(7) :895-900
  ⁱⁱⁱ Atherosclerosis 2007; 191(2): 391-6