[Numero 33 - Articolo 1. Gennaio 2009] Aspirina e Dipiridamolo a rilascio prolungato versus Clopidogrel nello stroke ricorrente

Background
Il problema della recidiva dopo un primo episodio di stroke ischemico riveste una notevole rilevanza clinica, per le non univoche scelte gestionali e terapeutiche che vengono effettuate. Molti trials randomizzati hanno testato l’efficacia dei vari farmaci antiaggreganti piastrinici negli stroke ischemici non cardioembolici. Le diverse opzioni prevedono l’uso di:

1. ASA, da 50 a 325 mg al giorno

    

2. Associazione di ASA a basse dosi + Dipiridamolo a rilascio prolungato

    

3. Clopidogrel.

Tra i dati disponibili in letteratura sulla terapia dello stroke ricorrente, riportiamo che:

1. l’ASA ha dimostrato una riduzione di rischio relativo (RRR) del 23% se comparata al placebo

    

2. l’utilizzo di Clopidogrel ha comportato una RRR del 8% rispetto all’utilizzo di ASA

    

3. studi condotti con ASA + Dipiridamolo RP vs. ASA hanno evidenziato una RRR variabile dal 20% al 23% nei gruppi trattati con l’associazione.

Eseguendo comparazioni indirette, si potrebbe ipotizzare una superiorità dell’associazione ASA+ Dipiridamolo RP rispetto al clopidogrel nella prevenzione dello stroke ricorrente, ma risulterebbe dalla combinazione di questi farmaci un maggior rischio di sanguinamento. Due trials hanno invece dimostrato che l’associazione ASA+Dipiridamolo è più efficace dell’ASA da solo, senza peraltro aumentare il rischio di sanguinamento, sia nella ricorrenza di stroke, che nell’outcome composito stroke-IMA-morte per cause CV. In pazienti con fattori di rischio multipli, l’associazione ASA+Clopidogrel non si è dimostrata più efficace del Clopidogrel da solo nella recidiva di stroke, aumentando peraltro in modo significativo il rischio di sanguinamento. (N.D.R. I riferimenti di letteratura a sostegno di quanto sopra riportato sono a disposizione: per richiederli può essere usato preferenzialmente il Forum ASCO) A fronte di tutto ciò, non esistono ancora linee guida condivise sulla migliore terapia da intraprendere, per cui è stato costruito questo trial, al fine di verificare e di comparare l’efficacia e la sicurezza, nello stroke ricorrente, dell’associazione ASA e Dipiridamolo RP versus Clopidogrel.

Lo studio
Lo studio, con acronimo PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoilding Second Strokes) è randomizzato, controllato, in doppio cieco. Un sotto gruppo è stato randomizzaro a ricevere terapia con ASA 25 mg e Dipiridamolo RP 200 mg due volte al giorno, mentre ad un altro è stato assegnato Clopidogrel 75 mg una volta al giorno. Il trial ha esaminato anche l’effetto di una riduzione dei valori pressori con terapia con telmisartan 80 mg al giorno, confrontato con placebo, per valutare una eventuale ulteriore riduzione dell’incidenza di recidiva di stroke. L’articolo oggetto di questa recensione, prende tuttavia in esame esclusivamente il confronto tra i sottogruppi trattati con le due terapie antiaggreganti piastriniche. I criteri di inclusione erano: 1) recente episodio di stroke ischemico (<90 giorni); 2) stabilità clinica e neurologica prima della randomizzazione; 3) età = 55 anni Erano esclusi i pazienti con controindicazione all’uso dei antiaggreganti e coloro che erano ritenuti inaffidabili per la partecipazione allo studio. Dopo l’arruolamento di circa 6000 persone, è stato introdotto un emendamento allo studio che ha permesso di inserire anche pazienti di età da 50 a 54 anni, o pazienti con stroke occorso fino a 120 giorni prima, ma con almeno 2 fattori di rischio cardiovascolari aggiuntivi. I pazienti elegibili sono stati arruolati ed assegnati a ricevere ASA 25 mg e Dipiridamolo RP 200 mg 2 volte al giorno, o Clopidogrel 75 mg al giorno e telmisartan 80 mg o Placebo. L’outcome primario dello studio era rappresentato da uno stroke ricorrente di ogni tipo. Era stato poi individuato un outcome secondario, rappresentato da stroke, IMA e morte per cause cardiovascolari, un outcome terziario rappresentato da singoli eventi più oltre specificati e uno outcome sulla sicurezza del trattamento espresso dall’incidenza di sanguinamenti e su effetti mielo-tossici. Sono stati riportati dati su 20.332 pazienti, dei quali 10.181 trattati con ASA e Dipiridamolo RP e 10.151 con Clopidogrel. Il periodo di osservazione è iniziato nel settembre 2003 ed è terminato nel febbraio 2008, con un follow up medio di 2,5 anni (range 1,5-4,4).

I risultati
Riportiamo nella tabella seguente gli Hazard Ratios sugli outcomes di efficacia e sicurezza.

Come si vede, si è dimostrata una sovrapponibilità di efficacia nell’endpoint primario, secondario e terziario. Si è osservata una maggior incidenza (con significatività statistica secondo l’intervallo di confidenza risultato dai calcoli) di emorragia intracranica, e una aumentata incidenza (al limite della significatività statistica: 95% IC 1,00-1,32) di eventi emorragici maggiori, in pazienti trattati con ASA e Dipiridamolo.