Area Cardiovascolare [Numero 35 - Articolo 2. Marzo 2009] Aumento di mortalità e morbidità cardiovascolare legato all’uso di antiinfiammatori non steroidei nei pazienti affetti da scompenso cardiaco |  |
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Luso di FANS, in una coorte non selezionata di pazienti, dimessi da un ricovero con diagnosi di scompenso cardiaco, determina un incremento del rischio di mortalità e ospedalizzazione per infarto miocardico e scompenso cardiaco. E questo il risultato che emerge con estrema chiarezza da questo studio osservazionale effettuato in Danimarca, utilizzando i dati del SSN per identificare i trattamenti con fans e le diagnosi derivanti dai DRG ospedalieri per identificare la coorte di pazienti affetti da scompenso cardiaco. Premesse
Dalla pubblicazione dello studio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), nel 2000 , è in corso un dibattito sullaumento del rischio cardiovascolare in seguito allassunzione di FANS ed in particolare di quelli che inibiscono selettivamente lenzima ciclo-ossigenasi 2(COX 2). Le linee guida sconsigliano luso di antiinfiammatori non steroidei nei pazienti con scompenso cardiaco cronico a causa di un aumento della ritenzione idriche e del possibile peggioramento dello scompenso cardiaco. Raccomandazioni recenti dellAmerican Hearth Association consigliano di evitare la somministrazione di FANS cox 2 selettivi nei pazienti con rischio cardiovascolare aumentato o malattia cardiovascolare e di considerare, in queste popolazioni di pazienti, luso di farmaci diversi dai fans per il trattamento del dolore. I pazienti che ricevono FANS sono spesso anziani, con presenza di diversi fattori di rischio cardiovascolare o malattie cardiovascolari già presenti. Inoltre una buona parte di FANS sono dispensabili come farmaci OTC, senza obbligo di prescrizione medica e questo può condurre ad una sottovalutazione dei possibili effetti collaterali ed interazioni. Le premesse a questo studio sono proprio la diffusione delluso di questi farmaci e la bassa percezione del rischio connesso al loro utilizzo. Abbiamo studiato una coorte non selezionata di 107092 pazienti con un precedente ricovero per scompenso cardiaco focalizzando lattenzione sulluso di fans, ospedalizzazione e morte.
Disegno Dello Studio
La popolazione studiata era composta da soggetti con età superiore a 30 anni che, nel periodo tra il 01-01-1995 ed il 31-12-2004, erano sopravvissuti ad un ricovero per scompenso cardiaco (International Classification of Diseases, Tenth Revision, codes I11.0, I50, I42, and J81 come diagnosi primaria o secondaria). I pazienti sono stati identificati nel Danish National Patient Registry che include registrazioni di tutti i ricoveri effettuati in Danimarca dal 1978. Il Danish Registry of Medicinal Product Statistics comprende tutte le prescrizioni di farmaci, dispensati dalle farmacie danesi, sin dal 1995 e rimborsati da sistema sanitario. La codifica è quella ATC (Anatomical Therapeutical Chemical Classification System ) e non sono inseriti dati sulla dose giornaliera di farmaco assunto, per cui la dose è stata ricavata dal calcolo della media dei dosaggi derivanti da 3 prescrizioni consecutive di farmaco. Nei casi di prescrizione singola ci si è basati sul dosaggio minimo predefinito. Dal registro delle prescrizioni nazionali sono state quindi censite le prescrizioni di FANS relativamente alla coorte di popolazione identificata precedentemente. I farmaci usati con maggior frequenza sono stati: inibitori selettivi della COX 2 (rofecoxib e celecoxib) e fans non selettivi come ibuprofene e diclofenac. Le due classi di famraci sono state esaminate separatamente cosi come, separatamente, è stato esaminato luso del naproxene. Si sono anche valutati trattamenti concomitanti con farmaci cardiovascolari: Ace-inibitori e ARBs (angiotensin-2 receptor blockers), spironolattone, beta-bloccanti e statine. Per valutare la gravità dello scompenso cardiaco e dellinsufficienza renale concomitante I pazienti sono stati divisi in 4 categorie in base alla media del dosaggio giornaliero di diuretici dellansa nei 90 giorni successivi alla dimissione ospedaliera:
- Gruppo 1 = 0-39 mg.
- Gruppo 2 40-80 mg.
- Gruppo 3 81-160 mg.
- Gruppo 4 > 160 mg.
Comorbidit�
Il Charlson Comorbidity Index è stato valutato alla dimissione con linclusione delle diagnosi presenti nellanno precedente il ricovero.
Analisi Statistica
La valutazione ha riguardato la morte e le ospedalizzazioni per infarto miocardico o scompenso cardiaco usando un modello di regressione proporzionale di Cox che ha incluso lesposizione al farmaco studiato come co-variata tempo dipendente. Il modello di regressione è stato adeguato per età, sesso, anno, durata ed esposizione a trattamenti concomitanti e comorbidità. La mortalità è stata valutata come come morto/1000 persone/anno, esposti al fattore di rischio.
Il totale dei soggetti inclusi nello studio è stato pari a 107092. Di questi 36.354 pazienti (33,9%) ha ricevuto almeno una prescrizione di farmaci cox 2 selettivi o fans non selettivi.
Tabella 1: caratteristiche basali della popolazione
La mediana della durata del trattamento con fans varia tra 42 e 97 giorni.
Mortalit�
Il 56,9% (n.=60974 )dei soggetti appartenenti alla coorte di popolazione individuata è deceduto nel periodo del lo studio Mortalità, aumento del rischio assoluto e numero di casi da esporre al fattore di rischio per avere lend point sfavorevole (number needed toharm) relativamente per ogni gruppo di esposizione sono riportati nella tabella 2.
Tabella 2
Valutazione end point dello studio (Morte, Ospedalizzazione per Ima E Hf)
Morte
Vi è stato un incremento del rischio di morte, associato col trattamento con la maggior parte dei FANS. Laumento del rischio assoluto è risultato maggiore con rofecoxib, celecoxib e diclofenac. Questo è stato confermato nella analisi di regressione del rischio, proporzionale, multivariata di Cox, con levidenziazione di un chiaro incremento del rischio, dose dipendente. Basse dosi di ibuprofene e naproxene non sono risultate associate ad incremento del rischio di mortalità, sebbene alti dosaggi di entrambi siano invece associati ad un aumento del rischio morte. La fig.1 riporta gli Hazard Ratios per il rischio morte per i diversi fans.
Ospedalizzazioni per infarto miocardico (Im)
Si è avuta ospedalizzazione per IM in 8970 pazienti (8,4%). Un aumentato rischio di IM è stato associato al trattamento con FANS cox 2 selettivi e non selettivi e gli Hazard Ratios sono similari per tutti i farmaci studiati (Fig.2) . Lincremento dose dipendente del rischio si è avuto con rofecoxib e diclofenac.
Ospedalizzazione per scompenso cardiaco (Hf)
Un totale di 39984 pazienti (37,5%) è stato ospedalizzato con questa diagnosi. Anche qui tutti i FANS sono risultati associati con un aumentato rischio di ospedalizzazione per HF. Il rofecoxib è risultato associato al maggior rischio, dose dipendente (Fig.3)
Commento degli autori
Lo studio ha, quindi, dimostrato che luso di FANS in una coorte non selezionata di pazienti, dimessi da un ricovero con diagnosi di scompenso cardiaco, determina un incremento del rischio di mortalità e ospedalizzazione per IM e HF. Il rischio aumenta per tutti i farmaci cox2 selettivi, diclofenac, e, ad alti dosaggi, anche per naproxene ed ibuprofene. Laumento del rischio è dose-dipendente e vi è una basso numero di casi da esporre al fattore di rischio per avere un evento (morte o ospedalizzazione per IM o HF). Laumento assoluto del rischio è pari al 11,1% per rofecoxib, 7% per celecoxib e 9% per diclofenac. Il 34% dei pazienti ha ricevuto prescrizini di FANS quando tutti i documenti di indirizzo sconsogliano questi farmaci nei pazienti affetti da scompenso cardiaco. I FANS inibiscono la cicloosigenasi agendo su due vie metaboliche distinte che conducono una alla sintesi di trombossano (COX 1) e laltra alla sintesi di prostaglandine (COX 2), a partire dallacido arachidonico. Si suppone che laumento del rischio cardiovascolare provocato da questi farmaci sia legato allalterazione dellequilibrio esistente a causa dellinibizione. I diversi FANS hanno diverse capacità di inibire COX 1 e COX 2 e i fans con maggiore selettività per i COX 2 sembrano avere maggiori effetti cardiotossici. Questi effetti sono più accentuati nel soggetti con malattia cardiovascolare già presente. Lattenzione è focalizzata sullaumento del rischio tromboembolico, ma altri effetti determinati dai FANS possono essere coinvolti nei soggetti affetti da scompenso cardiaco. I FANS alterano la funzione renale e la regolazione del bilancio idrico provocano aumento della ritenzione di liquidi, peggioramento dello scompenso cardiaco e promuovono un aumento dei valori pressori. Riguardo le singole molecole, oltre al rofecoxib (per il quale era chiaro il rischio cardiovascolare), anche il celecoxib ha mostrato un aumento del rischio in questi pazienti. Tra i fans non selettivi spicca il maggior rischio evidenziato dal diclofenac (che ha una selettività per i COX 2 analoga al celecoxib) e questo studio aggiunge evidenze chiare nei soggetti affetti da scompenso cardiaco. Questo è particolarmente importante se pensiamo alla diffusione nelluso di questa molecola ed al fatto che in diversi paesi è dispensabile come OTC. Anche se il naproxene a dosaggi più bassi ha mostrato un m inor numero di eventi rimane la raccomandazione ad avere cautela nei pazienti affetti da HF. Un altro fans comunemente distribuito come OTC è libuprofen. Anche questa molecola dimostra una pericolosità a dosaggi più elevati. Il limite maggiore di questo studio è legato al fatto che tutti i dati provengono da una nazione (Danimarca) e riguardano una coorte di pazienti provenienti da ospedali selezionati del sistema sanitario danese. Vi è anche l impossibilità di valutare lassunzione di fans dispensati come OTC ed in Danimarca lunico otc è libuprofene, distribuito a dosaggi bassi (200 mg.) ed in numero limitato di compresse per confezione. Altro limite è legato alla natura osservazionale dello studio e la valutazione delle diagnosi codificate nel Danish National Patient Registry ha mostrato, in altri studi, una alta specificità, ma una bassa sensibilità per la diagnosi di scompenso cardiaco. Altro elemento di criticità, la mancanza di dati importanti dal punto di vista prognostico, quali la frazione di eiezione, la classificazione NYHA , labitudine tabagica e il livelli lipidici. I pazienti con scompenso cardiaco dovrebbero, se possibile, evitare lassunzione di ogni molecola di fans, a qualunque dosaggio, compresi ibuprofen e naproxene (in questo caso a dosaggi elevati). Nei pazienti in cui non è possibile evitare luso dovrebbero essere usati i farmaci con maggiore selettività per i cox 1 (ibuprofen e naproxene) ai dosaggi più bassi e per il più breve tempo possibile.
Conclusioni del revisore
Questo studio osservazionale ha importanti ripercussioni sulla pratica professionale del medico di medicina generale. I pazienti con scompenso cardiaco (di qui limportanza della loro identificazione ed evidenziazione) esposti alluso di fans hanno un netto aumento di mortalita ed ospedalizzazioni per ima e peggioramento dello scompenso. Questo deve indurci ad una revisione dei nostri comportamenti partendo dalla valutazione di quanto fatto (audit). Oltre ad evitare la prescrizione di questi farmaci in questi pazienti, se non in casi accuratamente selezionati, scegliendo le molecole meno dannose (ibuprofen e naproxene) ai minori dosaggi e per il piu breve tempo possibile, è importante avvisare i pazienti e familiari del pericolo rappresentato dalluso di fans OTC, che non richiedono prescrizione medica.
