[Numero 40 - Articolo 1. Dicembre 2009] Aderenza alla terapia antipertensiva e morbidità cardiovascolare nei pazienti ipertesi di recente diagnosi

Lo studio
L’ipertensione arteriosa è una delle cause di morbidità e mortalità cardiovascolare più facilmente prevenibile. L’uso di farmaci antipertensivi ha ridotto il rischio di ictus del 34%, e di malattie coronariche del 21%, come dimostrato da studi randomizzati e controllati, a lungo termine. La terapia antipertensiva dovrebbe essere, di regola, mantenuta indefinitamente, ma riscontri dalla pratica clinica hanno sollevato preoccupazioni sull’elevato grado di trattamenti non ottimali, e di non aderenza alla terapia, che vanifica l’efficacia di questi trattamenti. Negli studi, i tassi di sospensione della terapia antipertensiva vanno dal 5 al 10% per anno, con riscontri nella pratica clinica fino al 50-60% nei primi 6 mesi. L’aderenza alla terapia è stata associata al miglioramento dei valori pressori, riduzione dei ricoveri e costi sanitari inferiori. Studi più recenti sull’aderenza alla terapia antipertensiva dopo infarto miocardico, suggeriscono che i benefici della terapia basata sulle evidenze sono mediati più degli effetti dei farmaci, che dall’adozione di stili di vita più salutari, che contraddistinguono spesso il comportamento di chi segue rigorosamente la terapia prescritta. Per quello che risulta al momento, è stata posta meno attenzione alla comprensione di come la mancata aderenza alla terapia antipertensiva possa condizionare l’insorgenza di eventi cardiovascolari nei soggetti che non li hanno ancora subiti. Lo scopo di questo studio è di descrivere l’aderenza alla terapia antipertensiva, e la sua associazione con le terapie associate, le comorbidità, il rischi cardiovascolare. Inoltre, gli autori hanno valutato l’impatto dell’aderenza alla terapia sull’incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti ipertesi di nuova diagnosi. I dati sono stati ottenuti dal database Health Search/Thales, un registro italiano di medicina generale che raccoglie i dati estratti dalle cartelle cliniche informatizzate di un gruppo scelto di medici di medicina generale, distribuiti in tutto il territorio nazionale. Questi medici hanno aderito al progetto su base volontaria, frequentando corsi di formazione specifici sulla raccolta dati. Il database Health Search/Thales contiene i dettagli demografici dei pazienti, collegati con un codice criptato alle cartelle cliniche (diagnosi, accertamenti e esiti degli accertamenti), informazioni sulla prescrizione dei farmaci (nome del farmaco, data della prescrizione e numero dei giorni di terapia per prescrizione), dati sulla prevenzione, ricoveri in ospedale, data del decesso. Per potere partecipare agli studi epidemiologici, i medici devono soddisfare dei criteri di qualità che rispondano al migliore standard in termini di codifiche, prevalenza della malattie più note, tassi di mortalità e anni di registrazione. Diversi studi comparativi hanno confermato la qualità, come strumento di ricerca, del database Health Search/Thales. Quando questo studio è iniziato, 400 medici in tutta Italia raggiungevano questi criteri, coprendo una popolazione di 521.214 pazienti. Sono stati identificati tutti i soggetti con 35 o più anni di età, con una nuova diagnosi di ipertensione rilevata negli anni 2000 e 2001, che avevano iniziato la terapia farmacologica con almeno un farmaco antipertensivo nei tre mesi successivi alla diagnosi; non avevano assunto nessuna terapia antipertensiva nei sei mesi precedenti la diagnosi; erano in carico allo stesso medico da almeno un anno e sopravvivevano almeno un anno dalla diagnosi. Sono stati esclusi tutti i pazienti con malattie coronariche, cerebrovascolari o scompenso cardiaco congestizio; quelli ricoverati per rivascolarizzazione o angioplastica coronarica, e quelli ricoverati in reparti cardiologici prima della diagnosi. Sono stati esclusi i pazienti con eventi cardiovascolari nei 180 giorni successivi alla diagnosi, per evitare il fattore di confondimento rappresentato dalla tendenza dei medici di diagnosticare e trattare l’ipertensione come sintomo precoce di malattie cardiovascolari maggiori non ancora confermate. Sono stati esclusi anche i pazienti in terapia con nitrati, a volte prescritti in presenza di una diagnosi di angina o inferto non necessariamente registrata. I soggetti sono stati poi seguiti dalla data della diagnosi fino all’insorgenza del primo evento cardiovascolare o al termine dello studio (31 dicembre 2005), escludendo i soggetti deceduti nel periodo di osservazione, o che avevano cambiato medico. L’aderenza alla terapia antipertensiva, definita come grado al quale il paziente ha seguito i dosaggi prescritti dal proprio curante, è stata stimata calcolando la proporzione dei giorni nei quali il paziente aveva a disposizione le pastiglie nel periodo di osservazione (proporzione di giorni coperti). Il periodo di osservazione era suddiviso in intervalli di 180 giorni, e per ogni intervallo, la proporzione dei giorni coperti corrispondeva al numero totale di giorni di terapia fornita, diviso per la lunghezza del periodo di osservazione corrispondente, e moltiplicato per 100. Il numero di giorni di terapia fornita era calcolato dividendo la quantità totale di farmaci presente in ogni prescrizione, per la dose giornaliera raccomandata. In accordo con i dati della letteratura, i pazienti erano divisi in tre classi di aderenza: alta (=80%), intermedia (da 40 a 79%) e bassa (=40%). Erano ulteriormente classificati in terapia singola o combinata. L’insorgenza di un evento cardiovascolare acuto era accertata dalle codifiche delle diagnosi nel periodo di osservazione registrate dal medico, definito come primo episodio coronarico (infarto o angina),o cerebrovascolare (ictus o TIA). L’affidabilità delle codifiche era valutata con revisione manuale dei campi di testo libero. Per controllare il rischio cardiovascolare globale, sono state identificate la maggiore parte delle variabili potenzialmente associate: età, sesso, famigliarità, valori pressori, BMI. Le patologie concomitanti sono state accertate dalle diagnosi riportate dal medico, e dall’uso di farmaci, identificando con metodologie validate la presenza di diabete mellito, dislipidemia, aritmie, vasculopatie periferiche, tumori maligni e malattie respiratorie croniche.

All’inizio dello studio, 51,4% avevano aderenza bassa, 40,5% intermedia e 8,1% alta. Alla fine del periodo di osservazione, 1.196 pazienti con aderenza bassa e 1.673 intermedia passavano a aderenza alta. Dei 1.516 pazienti con alta aderenza all’inizio, 43,5% restavano nella stessa categoria, mentre 31% passavano a intermedia, e 25,5% a bassa aderenza. In tutto, il 18,8% dei pazienti terminavano lo studio con aderenza alta, 32,3% intermedia e 48,9% bassa. I pazienti con meno probabilità di alta aderenza erano quelli di età superiore, e di sesso femminile, mentre la probabilità era maggiore nei pazienti in trattamento con 5 o più farmaci, antitrombotici o terapia antipertensiva combinata. Anche la presenza della maggior parte dei fattori di rischio cardiovascolare documentati (diabete, dislipidemia, obesità) era associata ad alta aderenza alla terapia antipertensiva. Nel periodo di osservazione, in media 4,6‘1,2 anni per paziente, 1.018 pazienti, o 12,1 per persone-anno, sono uscite dal follow-up per cambio di medico o decesso. Il tasso di incidenza grezzo di eventi cardiovascolari acuti è stato di 7,4 persone anno tra i pazienti a aderenza bassa, 8,4 intermedia e 7,5 alta. Dopo ulteriori aggiustamenti, il tasso di rischio nei pazienti ad alta aderenza è stato ulteriormente ridotto, con un valore di 0,62 contro 0,86 per quelli a aderenza intermedia. Associazioni significative sono state riscontrate anche con l’uso di antitrombotici (0,50), diabete mellito (2,38) e dislipidemia (1,39), ma non con terapia antipertensiva combinata.

Implicazioni per la Medicina Generale
È importante che i curanti prestino maggiore attenzione al trattamento precoce e all’aderenza alla terapia antipertensiva, perché l’aderenza è un fattore chiave che determina il successo degli interventi preventivi per la riduzione del rischio cardiovascolare. Limitare la terapia appropriata solo ai pazienti ad alto rischio non rappresenta la scelta ottimale, perché alcuni dei principali fattori di rischio cardiovascolari potrebbero essere irreversibili. Strategie educative e interventi che coinvolgano sia i professionisti della salute che i pazienti, che dovrebbero concentrare l’attenzione sulla semplificazione dei dosaggi e sulla fiducia dei pazienti nei loro curanti, dovrebbero migliorare la motivazione dei pazienti a assumere correttamente la terapia prescritta. Anche una popolazione meno selezionata, se viene rispettata l’aderenza alla terapia prescritta, può beneficiare dei risultati degli studi clinici randomizzati e controllati, eseguiti di solito su pazienti selezionati.

Limiti dello studio
Anche se le diagnosi sono state confermate dai dati presenti nelle cartelle cliniche, la classificazione ICD-9-CM adottata può essere incompleta. Ad esempio, diversi studi hanno stimato una sensibilità di diagnosi di infarto miocardico acuto compresa tra 60-80%, e la possibilità di un fattore di confondimento per la diagnosi di ictus a causa dell’alta letalità. Gli autori considerano che eventuali errori di classificazione non dovrebbero essere diversi all’interno dei diversi gruppi di aderenza. L’impossibilità di seguire le variazioni nel tempo del rischio cardiovascolare globale per ogni paziente può avere limitato la comprensione dell’aggiustamento del rischio stesso. Nonostante questa limitazione, l’analisi è stata comunque aggiustata per diversi fattori, comprendendo quelli generalmente considerati nella validazione dei punteggi predittivi di eventi cardiovascolari, come la pressione arteriosa, la famigliarità, il diabete, la dislipidemia e l’obesità. Infine, poiché i pazienti sono stati assegnati ai diversi gruppi di aderenza non in maniera casuale, può essere conseguito uno sbilanciamento del profilo di rischio cardiovascolare sottostante, con possibilità di fattori di confondimento nel confronto tra i diversi gruppi di trattamento. Una fonte di confondimento è stata eliminata, escludendo dall’analisi i pazienti che non seguivano nessuna terapia antipertensiva. Analisi di sensibilità, stratificando la popolazione dei pazienti i base ai diversi gruppi di rischio, e altri controlli, hanno confermato la validità dei risultati.

Considerazioni del revisore
La pubblicazione di questo lavoro da parte di un’importante rivista conferma la qualità del lavoro svolto dalla Società Italiana di Medicina Generale, e dei Medici di Medicina Generale (qui definiti come PCP: primary care physicians) ricercatori del progetto Health Search. Come richiesto dalla medicina basata sulle evidenze, il lavoro si basa sui risultati dei grandi trials clinici, ma gli scopi sono diversi dagli studi tradizionali sull’effetto di precisi interventi, in gruppi di pazienti selezionati, in ambiente controllato. Infatti il lavoro non indaga l’effetto dell’aderenza alla terapia sui valori pressori, ma sulla morbidità cardiovascolare, quindi sullo scopo ultimo della terapia, nell’ambito della medicina di base e sulla popolazione generale. Anche la popolazione in studio è meno selezionata, comprendendo ad esempio soggetti più anziani, o affetti da più patologie. La qualità e la completezza dei dati raccolti dai ricercatori Health Search hanno consentito il completamento del lavoro, e il riconoscimento della sua validità con la pubblicazione. Inoltre, le informazioni raccolte forniscono al clinico dati importanti sul comportamento, anche nello spazio temporale (quasi 5 anni) della popolazione degli ipertesi di nuova diagnosi rispetto all’assunzione della terapia prescritta. Negli studi clinici, il tasso di abbandono della terapia varia dal 5% al 10% per anno, mentre nel “mondo reale”esso varia dal 50% al 60% nei primi sei mesi, sebbene il 50% dei pazienti tende a riprendere la terapia entro un anno. Pertanto, secondo gli autori l’aderenza alla terapia è un fattore dinamico che deve essere valutato ben oltre la semplice sospensione. I pazienti in questo studio presentano un rischio cardiovascolare inferiore rispetto alla maggior parte degli studi clinici: solo il 27,5% hanno uno o più fattori di rischio cardiovascolari, il 10-15% sono dislipidemici, e il 10% obesi. Questo, secondo gli autori, può spiegare la bassa aderenza alla terapia riscontrata, così come il miglioramento dell’aderenza nel corso dello studio, per l’aumento del rischio cardiovascolare nel tempo. Infatti, i soggetti con più alta aderenza alla terapia sono quelli con maggior rischio cardiovascolare in partenza; in trattamento con 5 o più farmaci in associazione; i più giovani (<65 anni), maschi, con familiarità, in terapia antipertensiva associata (confermando quindi le ultime linee guida europee, che suggeriscono l’associazione di più farmaci, anche basse dosi, per favorire l’aderenza in quanto presentano meno effetti collaterali), ed in terapia antitrombotica. Alcuni di questi risultati sono in contrasto con quelli di lavori precedenti, che rilevano minore aderenza nei soggetti più giovani e in quelli con trattamenti complessi. Questo indica l’importanza di studi mirati, su base locale o nazionale, per fornire ai clinici dati precisi sulle particolari caratteristiche della popolazione sui cui operano.

Appendice: Impatto della non aderenza sulla terapia antipertensiva (dall’editoriale)
Molteplici fattori possono condizionare l’aderenza e la persistenza alla terapia; alcuni dipendono dai pazienti, altri dai medici o dal sistema sanitario. La fiducia e il rispetto per il medico devono essere promossi da un rapporto positivo e costruttivo, con dimostrazione da parte del medico di partecipazione ai problemi del paziente, aumentando così la motivazione a assumere la terapia. I pazienti devono essere informati sull’ipertensione e gli scopi della terapia, e coinvolti nel processo decisionale, personalizzando le strategie di gestione alle loro esigenze: razza, etnia, condizione economica possono influenzare il controllo dell’ipertensione quando condizionano l’accesso a un’assistenza sanitaria di qualità, o portano a differenze culturali o attitudinali tra i pazienti e i loro curanti. Scarsa aderenza alla terapia è più evidente nei soggetti di nuova diagnosi, nei giovani uomini, nei depressi, alcolisti o affetti da patologie psichiatriche, nei soggetti ispanici e non assicurati. I medici tendono a sovrastimare l’aderenza alla terapia: bisognerebbe sospettare una scarsa aderenza in presenza di ipertensione resistente al trattamento, in questo caso può essere utile il controllo delle ripetizioni delle prescrizioni, e il conteggio delle pastiglie. A ogni visita in ambulatorio, i pazienti devono essere al corrente dei loro valori pressori, e forniti di precise istruzioni scritte sul programma terapeutico e i suoi scopi. Anche la misurazione domiciliare della pressione può aiutare a promuovere l’aderenza. Gli effetti collaterali della terapia non dovrebbero essere più un problema, con la vasta gamma di farmaci efficaci e ben tollerati disponibili; così come i costi, con la disponibilità di farmaci generici delle principali categorie antipertensive; anche la disponibilità di associazioni a dosi fisse di due farmaci può aiutare a facilitare la terapia, ridurre i costi e promuovere l’aderenza. Il sistema sanitario dovrebbe fornire ai pazienti tempi d’attesa minimi, richiami per gli appuntamenti, rapida riprogrammazione degli appuntamenti persi. Gli strumenti informatici, sempre più in uso, dovrebbero rendere più semplice il controllo dei pazienti, fornendo loro tempestivamente dei riscontri. Anche altri professionisti della salute, compresi gli infermieri professionali, gli assistenti di studio medico, dietologi, nutrizionisti e farmacisti hanno un ruolo importante nell’educazione e nel controllo dei pazienti ipertesi. Anche se sono stati fatti dei progressi, più di un quarto degli ipertesi non sono ancora diagnosticati, e circa due terzi non hanno un controllo pressorio ottimale. L’obbiettivo “Gente Sana 2000” di raggiungere il 50% di controllo dell’ipertensione non è stato raggiunto, e non sarà nemmeno raggiunto nel 2010. Bisogna agire meglio, se si vuole raggiungere questo obbiettivo, relativamente modesto, almeno nel 2020. I medici soffrono di una certa “inerzia terapeutica” nell’aumentare i dosaggi quando i valori pressori non sono ottimali (secondo un recente studio di ampie dimensioni, solo nel 13% dei casi); e sono più riluttanti a trattare l’ipertensione nei soggetti anziani, in presenza di ipertensione sistolica isolata, o di altre patologie concomitanti come il diabete, lo scompenso cardiaco e altre malattie cardiovascolari clinicamente importanti. Dovrebbero essere quindi ben consapevoli di questi comportamenti anomali, così come dei risultati di diversi studi, che anche piccole differenze di 2-3/1-2 mmHg sono sufficienti a causare importanti miglioramenti.