[Numero 49 - Articolo 1. Gennaio 2011] Acidi grassi omega3 ed eventi cardiovascolari dopo IMA

Lo studio
vi sono diverse evidenze (1. Leon H, Shibata MC, Sivakumaran S, Dorgan M, Chatterley T, Tsuyuki RT. Effect of fish oil on arrhythmias and mortality: systematic review. BMJ 2008;337: a2931. 2. Mozaffarian D, Rimm EB. Fish intake, contaminants, and human health: evaluating the risks and the benefits. JAMA 2007; 297:590), provenienti da studi di coorte e trial clinici randomizzati, a favore di un effetto protettivo, nei confronti delle malattie cardiovascolari, da parte di acidi grassi n-3.
La metanalisi su studi di coorte, condotta da Mozaffarian e Rimm, ha evidenzito come, su pazienti con malattia cardiovascolare, l’assunzione giornaliera di 250 mg. di n-3 eicosapentanoico (EPA) e acido docoesanoico (DHA) ha ridotto del 36% il rischio di morte per coronaropatia. Vi sono minori evidenze a favore di un ruolo protettivo esercitato da derivati vegetali come l’acido alfa linolenico (ALA), ma in ogni caso una metanalisi effettuata su 5 studi di coorte mostra una riduzione del 21% del rischio di norte per coronaropatia tra i soggetti con alto introito di ALA. In altri studi sembra emergere un ruolo protettivo, nei soggetti con IMA pregresso, nei confronti delle aritmie ventricolari, da parte di EPA e DHA.
Lo studio oggetto di questa pubblicazione (Alpha Omega Trial) , multicentrico, in doppio cieco, versus placebo ha preso in esame gli effetti dell’acido grasso (pesce di mare) n-3 eicosapentanoico (EPA) e acido docoesanoico (DHA) e il derivato vegetale acido alfa-linolenico (ALA) nei confronti del numero di eventi cardiovascolari tra i pazienti con pregresso infarto miocardico (nei 10 anni precedenti).
Sono stati coinvolti, nel periodo da Aprile 2002 a Dicembre 2006, in collaborazione con i cardiologi di 32 ospedali olandesi, 4837 pazienti da 60 ad 80 anni di età e con una rappresentazione del sesso maschile pari al 78%. I soggetti con anamnesi positiva per pregresso IMA (fig.1) ricevevano la terapia standard, secondo la commune pratica clinica, antiipertensiva, antitrombotica e ipolipemizzante con un supplemento, per 40 mesi, per una delle 4 margarine usate nel trial:

• Una con supplemento di EPA e DHA (con un target di incremento giornaliero di queste sostanze pari a 400 mg.)

• Una con supplemento di ALA pari a 2 g./die

• Una con ALA + EPA e DHA

• Una con placebo

La diagnosi di diabete era presente nel 21% dei pazienti. Il 97,5% dei soggetti era in terapia con farmaci antitrombotivi, l’89,7% con farmaci antiipertensivi, l’86% con ipolipamizzanti (principalmente statine), il 3% con farmaci antiaritmici.
Criteri maggiori di esclusione erano rappresentati da:

• Consumo giornaliero di meno di 10 grammi di margarina

• Uso di supplementi di acidi grassi N3

• Perdita di peso non intenzionale e superiore a 5 Kg. Nell’anno precedente lo studio

• Una diagnosi di cancro con spettanza di vita stimata inferiore a 1 anno

La valutazione oggettiva dell’aderenza alla supplementazione dietetica era ottenuta, oltre che dalla valutazione del consumo di margarina distribuita e ritirata, dalla determinazione dei livelli di acidi grassi negli esteri di colesterolo plasmatici di un sottogruppo random di 800 pazienti ad inizio studio e dopo 20 e 40 mesi.
Ad inizio studio venivano valutati a tutti i soggetti arruolati:

• Parametri antropometrici
• Pressione arteriosa e frequenza cardiaca
• Lipidi sierici
• glicemia

Gli end-point principali valutati sono stati:

• indice di eventi cardiovascolari maggiori fatali e non fatali:
  • infarto miocardico
  • arresto cardiaco
  • stroke
• interventi cardiaci:
  • PCI (Percutaneous Coronary Intervention)
  • CABG (Coronary Artery Bypass Grafting)
  • Defibrillatore impiantabile

Anche l’incidenza di cancro prostatico è stato oggetto di monitoraggio per la segnalazione, in precedenti studi, di un aumento del rischio di cancro della prostata nei soggetti che assumevano ALA.
I dati sono stati esaminati con un modello di analisi di Kaplan-Meier e il log-rank test; hazard ratios e intervalli di confidenza del 95% sono stati calcolati con l’uso del modello cox-proportionale. Il valore di P è stato considerato significativo se inferiore a 0,05.
I quattro gruppi dello studio non differivano significativamente rispetto a fattori demografici, stile di vita e fattori di rischio cardiovascolare (tab.1)

Risultati
La figura 2 mostra l’effetto degli acidi grassi n-3 sugli end-points:

Le curve di Kaplan-Meier mostrano come EPA-DHA, da soli o in combinazione con ALA, rispetto a placebo ed ALA, senza altri supplementi, non determinino alcun effetto sull’indice di eventi cardiovascolari maggiori.
I due gruppi che ricevono ALA mostrano un indice di eventi cardiovascolari maggiori inferiore del 9% rispetto a quanto mostrato dai gruppi che ricevono placebo o EPA-DHA da soli, ma questa differenza non è statisticamente significativa (hazard ratio,0.91; 95% confidence interval [CI], 0.78 to 1.05; P = 0.20).
L’indice di eventi correlati ad aritmie risulta anch’esso non significativo nell differenze di incidenza tra i diversi gruppi.
La tabella 3 riporta quanto osservato per i diversi end-points:

L’analisi per sesso ha evidenziato come il gruppo delle donne che ha ricevuto ALA rispetto a placebo abbia avuto una riduzione di incidenza di eventi cardiovascolari maggiori molto vicino alla significatività statistica.
Gli eventi avversi non hanno mostrato differenze signficative di incidenza nei diversi gruppi.

Discussione
Quanto osservato contrasta con precedenti evidenze ed è necessario cercare di comprendere i motivi. Questi possono essere legati a differenze circa l’età della popolazione, il sesso, la presenza o assenza di storia di coronaropatia.
La popolazione di questo trial era composta prevalentemente da uomini con un’età media di 69 anni e un IMA occorso, in media, circa 4 anni prima dell’arruolamento.
Invece i partecipanti, ad esempio,dello studio Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) erano caratterizzati da una storia di IMA recente (entro i 3 mesi dall’arruolamento) o, nel GISSI-HF, dalla presenza di scompenso cardiaco.
I pazienti del Japan Eicosapentaenoic Acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS; NCT00231738) erano rappresentati prevalentemente da donne con età media inferiore di circa 10 anni. Inoltre la mancanza di un effetto rilevante da parte degli acidi grassi n-3 può essere legata all’alta “copertura” farmacologica (antitrombotici, antiipertensivi ed in particolare statine) della popolazione oggetto dello studio rispetto a popolazioni di studi precedenti.
Nello studio GISSI la percentuale di soggetti che riceveva statine, al momento dell’arruolamento (1993-1995), era pari al 5% e, dopo 42 mesi era pari al 46%, rispetto al 85%, all’arruolamento, in questo trial.
Le differenze osservate nella popolazione che assumeva ALA, in particolare nel sesso femminile sono sicuramente interessanti per un possibile effetto cardioprotettivo, ma necessitano di ulteriori studi di adeguata durata (le curve iniziano a separarsi dopo i 22 mesi). Stesso discorso per i soggetti diabetici circa le evenienze di aritmie e morte improvvisa.

Interesse per il medico di medicina generale
Lo studio riveste diversi aspetti interessanti per il medico di medicina generale. In particolare, più che la mancata evidenza di risultati legati agli acidi grassi n-3 è importante l’osservazione legata al ruolo dell’ottimizzazione terapeutica di questi pazienti in prevenzione secondaria e ad alto rischio cardiovascolare. Una terapia precoce, regolare e prolungata nel tempo con farmaci antitrombotici, statine e antiipertensivi (in particolare farmaci agenti sull’asse renina-angiotensina) è sicuramente la strada maestra da percorrere.
Perché questo obiettivo sia raggiunto è necessario identificare questi pazienti, insieme a tutti quelli ad elevato rischio cv, ed attuare un follow-up regolare puntando alla verifica dell’aderenza terapeutica ed al rinforzo della compliance del paziente nei confronti della terapia farmacologica e non farmacologica.
In attesa di ulteriori studi che meglio definiscano il ruolo degli acidi grassi n-3 ed in particolare dell’ALA nelle pazienti di sesso femminile, la riflessione che và fatta è appunto quella di cercare la massima compliance nie confronti delle terapie consolidate evitando il rischio che ulteriori proposte terapeutiche vadano ad inficiare la compliance verso farmaci di efficacia più comprovata.
Le indicazione degli acidi grassi n-3 rimangono quelle della scheda tecnica, basate sullo studio GISSI che presenta importanti differenze con questo lavoro, tra cui il fatto che vi era un uso precoce nei 3 mesi successivi un IMA ed il dosaggio (1 g.) nettamente più elevato di quello utilizzato nel presente studio.