[Numero 5. Novembre 2014] Antipsicotici di seconda generazione ed effetti indesiderati extrapiramidali

Introduzione

Da tempo è nota la possibilità di eventi avversi extrapiramidali (EPS) indotti dagli antipsicotici di prima generazione (FGA). Tuttavia, l’introduzione degli antipsicotici di seconda generazione (SGA), che hanno un meccanismo d’azione atipico caratterizzato soprattutto da una più bassa affinità per i recettori della dopamina, è stata accolta con grandi aspettative per la possibilità che questa classe di farmaci induca minori effetti extrapiramidali.

Numerosi studi hanno esaminato l’incidenza e la gravità della sindrome extrapiramidale con antipsicotici di prima e seconda generazione. La maggior parte di questi studi indica che la sindrome extrapiramidale si può verificare con i farmaci di seconda generazione anche se in misura minore rispetto a quelli di prima generazione. I fattori di rischio individuali per ogni paziente sono alla base della scelta di un particolare SGA (con clozapina rischio più basso, con risperidone più alto), così come i dosaggi, la storia di precedenti sintomi extrapiramidali e le comorbidità. La sindrome extrapiramidale risulta clinicamente importante anche nell’era degli SGA, con incidenza e gravità che differiscono fra i vari principi attivi e questa classe di farmaci non ha soddisfatto pienamente le aspettative sulla tollerabilità.

Questa review riassume i recenti risultati sul rischio di sviluppare EPS nei pazienti trattati con differenti classi di farmaci antipsicotici.

Metodi

E’ stata effettuata una revisione sistematica della letteratura più recente con l’obiettivo di identificare le pubblicazioni che valutavano l’associazione tra terapie con farmaci antipsicotici di prima e di seconda generazione e presenza di effetti indesiderati extrapiramidali. In particolare, sono stati presi in considerazione meta-analisi, studi in aperto, in doppio cieco e randomizzati.

Discussione

I farmaci antipsicotici rappresentano il trattamento farmacologico di scelta della schizofrenia. Nel 1951, l’introduzione del primo antipsicotico, clorpromazina, ha dato inizio a una nuova era nell’ambito della psicofarmacologia. Tuttavia, i primi antipsicotici, attualmente denominati di prima generazione come clorpromazina, aloperidolo, flufenazina, anche se efficaci nel ridurre i sintomi positivi della malattia, hanno evidenziato alcuni importanti limiti quali la mancanza di efficacia sui sintomi negativi della schizofrenia e l’induzione di effetti indesiderati, specialmente sintomi extrapiramidali.

Dal 1990, lo sviluppo di nuovi antipsicotici (risperidone, olanzapina, quetiapina e altri)

è stato accolto con grandi aspettative. Questi nuovi farmaci, indicati come antipsicotici di seconda generazione, sono stati sintetizzati sul modello dalla clozapina, considerata il prototipo.

Clozapina è stato il primo SGA che ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della schizofrenia refrattaria, ma è stato anche il primo privo di EPS. Tuttavia, poiché è emerso che può causare agranulocitosi quale importante effetto indesiderato, il farmaco è stato ritirato volontariamente dall’azienda produttrice, per poi essere successivamente reintrodotto nel 1989 con una regolamentazione in materia di indicazioni e di verifica dei globuli bianchi nel follow-up.

L’efficacia di clozapina e il basso rischio indurre EPS, sono stati i motivi dello sviluppo di antipsicotici simili ma con un maggiore profilo di sicurezza. SGA quali olanzapina, risperidone, quetiapina e, più recentemente, ziprasidone e aripiprazolo, sono diventati il cardine del trattamento della schizofrenia, nonostante i loro costi elevati e l’esiguità di dati riguardo alla loro maggiore efficacia rispetto agli FGA.

Clozapina, come primo SGA, ha in realtà fatto perdere consistenza alla teoria secondo la quale gli EPS sono un effetto di accompagnamento inevitabile all’efficacia di questa classe di farmaci.

In precedenza, gli EPS erano considerati una componente dell’effetto “neurolettico” degli antipsicotici. L’associazione di proprietà antidopaminergiche (D2), effetto antipsicotico ed EPS (a causa della perdita di dopamina del sistema extrapiramidale), ha rappresentato la base dell’ipotesi dopaminergica della schizofrenia e la proprietà di una sostanza di indurre EPS sperimentalmente è stata considerata come prova del suo potenziale antipsicotico. Tuttavia, l’ipotesi dopaminergica della schizofrenia è considerata superata dopo l’introduzione di clozapina e di altri SGA.

Tutti gli agenti antipsicotici hanno un certo grado di attività antagonista sui recettori dopaminergici D2 ed è stato dimostrato che gli FGA, che peraltro bloccano anche altri recettori, esercitano non solo la loro azione antipsicotica ma determinano EPS principalmente legandosi ai recettori D2.

Gli FGA esplicano il loro effetto terapeutico (antipsicotico) legandosi per il 60-80% ai recettori D2, mentre se il legame arriva al 75-80% si manifestano EPS.

D’altra parte, gli effetti terapeutici degli SGA sono attribuibili soltanto in una certa misura all’azione antagonista sui recettori D2, essendo dovuti più che altro al blocco di alcuni recettori della serotonina (soprattutto 5HT2A). Sorprendentemente clozapina, l’antipsicotico finora più efficace, ha la più bassa affinità per i recettori D2.

L’efficacia di un trattamento farmacologico non può essere interpretata in maniera indipendente dai suoi effetti negativi. La migliore tollerabilità degli SGA è stata considerata come uno dei principali vantaggi di questi farmaci e l’idea di trattare la schizofrenia senza determinare EPS è stata molto allettante per gli psichiatri così come per i pazienti.

Tuttavia, gli SGA successivi alla clozapina non hanno pienamente soddisfatto le aspettative e gli EPS restano un problema rilevante nel trattamento della schizofrenia con questa classe di farmaci.

Gli SGA seguiti alla clozapina possono, in una certa misura, causare EPS. Inoltre, i follow-up post-marketing hanno fatto emergere altri effetti indesiderati quali obesità, iperlipemia, ipertensione e diabete mellito. Tuttavia, questi effetti metabolici sono causati anche dagli FGA e il maggior rischio cardio-metabolico degli SGA rispetto FGA non è stato confermato.

Pertanto, la distinzione semplicistica tra le due classi di farmaci antipsicotici secondo la quale gli FGA sono responsabili degli EPS e gli SGA degli effetti indesiderati metabolici, anche se radicata nella pratica clinica, non è in realtà supportata dalle recenti evidenze.

- Sintomi extrapiramidali

I sintomi extrapiramidali comprendono distonia acuta, acatisia, parkinsonismo e discinesia tardiva. Possono essere di varia gravità e, a volte, richiedere una farmacoterapia aggiuntiva.

Si sviluppano in due fasi: EPS acuti che si evidenziano di frequente all’inizio del trattamento con antipsicotici o quando la dose viene aumentata; EPS a esordio tardivo che si verificano dopo un trattamento prolungato e si presentano con la comparsa di discinesia tardiva (TD). Le manifestazioni motorie includono acatisia (stato di irrequietezza motoria), distonia acuta (posture anomale e spasmi muscolari in particolare della testa o del collo) e parkinsonismo (tremore, rigidità muscolare e/o bradicinesia).

Lo studio CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness ) e altri recenti studi sulla propensione degli FGA e SGA a causare EPS, hanno prodotto risultati contrastanti pur evidenziando che gli EPS restano il problema più rilevante tra i pazienti affetti da schizofrenia anche nell’era dei nuovi antipsicotici con minore affinità per i recettori D2. Al momento della loro introduzione, gli SGA sono stati definiti come atipici sulla base del loro meccanismo d’azione, con minore affinità per i recettori D2 striatali rispetto agli FGA e con diversi livelli di antagonismo sui recettori 5-HT2A o colinergici.

- Conclusioni

Gli SGA non hanno completamente soddisfatto le aspettative di farmaci antipsicotici che non inducono EPS. Sebbene raccomandati dagli attuali orientamenti come terapia di prima linea nel trattamento della schizofrenia, la superiorità di questi farmaci in termini di una migliore efficacia e tollerabilità non è chiara. Recenti studi hanno dimostrato che gli SGA non differiscono significativamente dagli FGA in termini di efficacia (con l’eccezione di clozapina per i pazienti resistenti al trattamento) e la possibilità che possano causare EPS è inferiore agli FGA, ma con grandi variazioni all’interno della classe.

La probabilità che gli SGA possano causare EPS dipende da molti fattori tra cui le caratteristiche del paziente (età, sesso e condizioni concomitanti), la storia della malattia,

i precedenti trattamenti, la scelta di un particolare antipsicotico, il dosaggio e la durata del trattamento. Tali fattori dovrebbero essere presi in considerazione in modo da minimizzare il rischio di EPS.

Commenti del revisore – Importanza per la Medicina Generale

Il consumo di antipsicotici ha registrato un notevole aumento negli ultimi anni dovuto a vari motivi, tra i quali l’esteso uso off-label di questa classe di farmaci.

Venuta meno l’obbligatorietà del piano terapeutico specialistico, con la sola eccezione di clozapina, il MMG ha ora la possibilità di prescrizione diretta degli SGA e di occuparsi in prima persona dei pazienti che necessitano di queste terapie.

Nell’ambito delle patologie che vedono coinvolto il MMG, frequente è il ricorso agli SGA per il trattamento dei sintomi comportamentali e psicologici associati alla demenza, dove peraltro restano le limitazioni con prescrizione specialistica.

Il problema assume una particolare rilevanza in MG anche per le situazioni di comorbidità che caratterizzano soprattutto la popolazione anziana. Un’indagine di HS del 2011 evidenzia un aumento di prevalenza delle patologie di più comune riscontro in MG nei pazienti affetti da demenza rispetto alla popolazione generale del database (figura 1).

Dati recenti indicano che il 75% degli anziani con malattie croniche multiple è a rischio di concorrenza terapeutica (il trattamento di una condizione può influire negativamente su un’altra condizione coesistente) e un quinto degli anziani riceve farmaci che influenzano negativamente condizioni patologiche coesistenti.

Figura 1 Prevalenza comorbidità nelle demenze - Dati Health Search 2011

Oltre alla possibilità dei noti effetti indesiderati, nei pazienti con demenza è stato evidenziato che l’uso di antipsicotici aumenta il rischio di ictus, infarto del miocardio, TVP ed embolia polmonare. Più in generale, diversi studi hanno dimostrato che il rischio di mortalità associato con antipsicotici varia notevolmente tra i singoli farmaci, con rischio più alto con aloperidolo, più basso con quetiapina. Peraltro, l’estensione dell’uso ha determinato una più approfondita analisi su efficacia ed effetti indesiderati di questi farmaci, contribuendo a migliorare le conoscenze e fornendo una serie di raccomandazioni sul loro profilo di sicurezza.

Prima di iniziare la terapia antipsicotica è necessaria una valutazione dei fattori di rischio quali dislipidemie, sovrappeso, obesità, diabete, storia di malattia cardiovascolare, EPS, procedendo successivamente con un monitoraggio adeguato della situazione clinica del paziente.