[Numero 53 – Articolo 1. Giugno 2011] Trattamento della neuropatia diabetica dolorosa: linee guida basate sull’evidenza

Glossario

Introduzione
La neuropatia diabetica dolorosa (PDN), sebbene frequentemente ignorata e, ancora più frequentemente, non trattata, è presente nel 16% dei pazienti diabetici, e la sua gestione rappresenta un problema per il paziente, il medico e il caregiver. Esistono svariate opzioni terapeutiche disponibili, pertanto, per un approccio razionale al trattamento si rende necessario conoscere le evidenze. Queste linee guida sono formulate in base all’esame dell’efficacia dei trattamenti disponibili, farmacologici (antidepressivi, cannabinoidi, oppioidi, topici, ecc) e non farmacologici (infrarossi, agopuntura, stimolazioni ecc), volti a ridurre il dolore e migliorare la qualità di vita (QOL)nei pazienti con PDN.

Metodi
Un gruppo di esperti, provenienti da Canada e USA, nell’Agosto 2008 intraprese una ricerca in tutte le lingue su Medline ed Embase usando la parola chiave “neuropatia diabetica”, i suoi sinonimi ed altre parole chiave per interventi terapeutici.
Fra le 2.234 citazioni rilevate, dopo un attento esame, furono selezionati 79 articoli che rispondevano ai criteri di rilevanza stabiliti dall’AAN. Tutti descrivevano chiaramente il disegno dello studio, l’opzione terapeutica e i risultati, gli effetti collaterali e le valutazioni della QOL. La valutazione dei risultati in quanto a riduzione del dolore, in riferimento allo scopo di queste linee guida, avvenne in base ai criteri stabiliti in precedenza, ossia:

1. La differenza nel numero di pazienti che riferivano un miglioramento dal 30 al 50% rispetto a placebo o ad un trattamento di riferimento, utilizzando una scala del dolore Lickert o VAS,

2. La variazione in percentuale dall’inizio del trattamento, sempre verso placebo o trattamento di riferimento, stabilita sempre son le scale suddette,

3. Qualsiasi altra misura quantitativa di riduzione del dolore fornita dagli autori, Il gruppo di esperti notò che solo nei lavori più recenti venivano evidenziate QOL e funzionalità, anche se si utilizzavano indicatori diversi, non essendo ancora disponibili scale standardizzate per la valutazione di esse.

Analisi delle evidenze
Efficacia dei vari farmaci sulla riduzione del dolore e sul miglioramento di funzionalità e QOL.

Antiepilettici:
Tra i 20 studi esaminati, 4 valutavano l’efficacia del pregabalin, e tutti concludevano che esso allevia il dolore (-24% - 50% sulla scala Likert) con minimi effetti collaterali rispetto a placebo e che la sua azione dipende dal dosaggio impiegato. Il NNT per una riduzione del dolore pari al 50% era pari a 4 a 600 mg/die. Nella valutazione della QOL, sia funzionalità sociale che salute mentale, dolore e vitalità miglioravano, mentre diminuivano i disturbi del sonno.
Due studi valutavano l’efficacia del gabapentin, che non dimostrava effetti sulla QOL complessiva, sebbene sembrasse influenzare positivamente salute mentale e vitalità. Lamotrigina, in 2 trial valutati, non sembrava più efficace del placebo.
Due studi, condotti dagli stessi autori ma su popolazioni diverse, esaminavano l’efficacia del valproato rispetto a placebo: la QOL non veniva qui valutata, anche se la riduzione del dolore appariva del 27-30% sulla SF-MPQ. Non venivano riferiti effetti collaterali del valproato rispetto a placebo. Solo uno studio , che mostrava effetti modesti rispetto a placebo, valutava l’efficacia di topiramato mentre, nei 3 riguardanti oxacarbazepina, solo uno riportava un qualche moderato beneficio rispetto al placebo. Lo stesso risultato emergeva dagli studi che esaminavano altre sostanze, quali la lacosamide.
In base alle evidenze, quindi, il pregabalin si è dimostrato efficace nel ridurre il dolore, nel migliorare il QOL e il sonno, con effetti collaterali trascurabili (Livello A). Anche gabapentin e valproato (Livello B) sembrano efficaci nel ridurre il dolore, ma quest’ultimo, potenzialmente teratogenico, deve essere evitato in diabetiche in età fertile, inoltre tra i suoi effetti collaterali si segnalano aumento ponderale e peggioramento del controllo glicemico. Lamotrigina, oxacarbazepina e lacosamide non sono da prendere in considerazione per la mancanza di efficacia. Non esistono invece evidenze sull’uso di topiramato.

Antidepressivi
Tra i 14 lavori selezionati, 2 valutavano l’efficacia della venlafaxina, che risultava superire del 23% rispetto al placebo nell’azione sul dolore e, in associazione con gabapentin, del 18% superiore a placebo e gabapentin da solo. Tre studi, che valutavano l’efficacia della duloxetina, mostravano un modesto effetto di questa rispetto al placebo (8%) . Tre studi valutavano l’impiego dell’amitriptilina rispetto a placebo e mostravano risultati incoraggianti sul sollievo dal dolore.
Altri studi comparavano imipramina e nortriptilina, e nortriptilina in associazione a flufenaziona, e mostravano un effetto non trascurabile dell’associazione delle ultime due sostanze, mentre desipramina, amitriptilina e fluoxetina rispetto al placebo non mostravano effetti rilevanti.
In conclusione amitriptilina, duloxetina e velafaxina, specie se associati a gabapentin, sono gli unici antidepressivi da prendere in considerazione nel trattamento della PDN (Livello B).

Oppioidi
Dai 9 articoli selezionati, emergeva che il destrometorfano fosse in grado di ridurre il dolore del 16%, migliorando anche la QOL, la morfina solfato del 15%,. il tramadolo del 16%-20% rispetto al placebo.
Ossicodone a rilascio controllato e tramadolo in associazione a paracetamolo non avevano una grossa azione sul dolore rispetto al placebo (13%) ma miglioravano la qualità del sonno e la disabilità. Esistono dati insufficienti per la scelta dell’uno rispetto all’altro, ma destrometorfano, morfina solfato, tramadolo, oxicodone dovrebbero essere presi in considerazione per il trattamento della PDN (Livello B), sebbene l’uso degli oppioidi possa associarsi ad effetti collaterali quali nausea, stipsi e sedazione e il loro utilizzo porti a tolleranza e a frequente escalation della posologia.

Altri farmaci
Sono stati esaminati 18 studi relativi ad altri agenti farmacologici quali capsaicina, che mostrava un sollievo dal dolore del 13% rispetto a placebo, e quindi preparazioni in crema potrebbero essere efficaci. Non vi sono evidenze sufficienti in quanto alla lidocaina, mentre pentossifillina, clonidina, mexiletina sono inefficaci (Livello B).

Modalità non farmacologiche
Fra gli 11 articoli rilevanti sul trattamento non farmacologico, solo quelli relativi ad elettrostimolazione, Reiki, laserterapia a bassa intensità e magnetoterapia raggiungevano evidenze sufficienti per la discussione. Emergono dati controversi sull’elettrostimolazione, poiché, mentre in uno studio viene riportata una riduzione del dolore del 42% (sulla VAS) e un miglioramento del sonno, in altri due la sua azione non appare dissimile da quella del placebo. La magnetoterapia mostra una modesta miglioramento del dolore (14%) sulla VAS , a 4 mesi dal trattamento.
La terapia Reiky, definita come trasferimento di energia dal terapista al paziente per permettere all’organismo di curare sé stesso, non ha mostrato alcuna efficacia sulla PDN, e così altri interventi quali esercizio fisico, agopuntura, laser a bassa intensità. Pertanto solo l’elettrostimolazione (Livello B) potrebbe essere utile nel ridurre il dolore e migliorare la QOL, mentre non esistono evidenze sull’efficacia di altri trattamenti .

Raccomandazioni per ricerche future

1. Sviluppo di processi formalizzati per scale di definizione del dolore da utilizzare in ogni trial clinico

2. Inserimento nei trial della valutazione di nuovi interventi per il trattamento della PDN dell’efficacia sulla QOL e sulla funzionalità fisica con misure standardizzate

3. Inclusione nei trial di confronti tra due farmaci o combinazioni di essi

4. Poiché trattasi di una condizione cronica, gli studi dovrebbero essere di durata maggiore

5. Sviluppo di misure standard per quantificare gli effetti collaterali

6. Paragone su costo/efficacia fra i vari trattamenti

7. Chiarimento di ruolo, modalità di applicazione ed altri aspetti dell’impiego dell’elettrostimolazione, visto che il meccanismo d’azione risulta ancora non noto.

Rilevanza per la Medicina di Famiglia
Purtroppo il trattamento del dolore da Neuropatia Diabetica è uno dei problemi più frustranti per il medico.
Malgrado la sua alta prevalenza, (si stima che circa il 16% dei milioni di diabetici nel mondo ne siano affetti), l’impatto invalidante e il rischio più che triplicato di mortalità, questa complicanza è spesso non diagnosticata e, ancora più frequentemente, non trattata (2 casi su 5).
Le linee guida sono state formulate per fornire indicazioni utili, far conoscere le evidenze disponibili sul trattamento che si deciderà di adottare, rilevare se queste evidenze esistono e quando esse mostrano un risultato nullo o negativo.

Commento del revisore
Il processo di revisione della letteratura cominciò nel 2007 con la selezione di oltre 2200 pubblicazioni sulla neuropatia diabetica dolorosa. Di queste, 463 vennero ritenute utili per la stesura delle linee guida. Gli autori ritennero che solo 79 lavori potessero essere considerati “altamente pertinenti”. Sebbene numerosi interventi, farmacologici e non farmacologici, siano stati convincenti tanto da meritare “Livello B- Evidenza Moderata” solo il Pregabalin ha guadagnato il “Livello A - Forte Evidenza
Il livello di evidenza tuttavia non emerge dall’efficacia o meno del farmaco ma dalla disponibilità di studi di classe I (più dell’80% della popolazione arruolata che completa lo studio). Il pregabalin ha un minimo effetto sul dolore, ma si potrebbe pensare che, tollerando bene il trattamento, pochi abbandonassero lo studio. E’ evidente che molti interventi esaminati sono stati classificati con “Livello B”, poiché disponevano di studi di classe II o III, non avendo a disposizione l’80% degli arruolati che avevano completato lo studio. Lo stesso panel di esperti ha riconosciuto inoltre che, essendo la neuropatia diabetica dolorosa un disturbo cronico, è importante notare che l’evidenza è limitata, in quanto la maggior parte dei trial durava dalle 2 alle 20 settimane. Il grado di efficacia potrebbe essere quindi minore, gli effetti collaterali intollerabili e il costo eccessivo, specie per i nuovi agenti.