[Numero 53 – Articolo 2. Giugno 2011] Sicurezza comparativa degli analgesici in adulti anziani con artrite

Introduzione
La sicurezza comparativa degli analgesici non è chiara. Il reale profilo di sicurezza della maggior parte dei farmaci in una popolazione tipica non è nota fino a quanto non entrano sul mercato ed è improbabile che verrà mai portato a termine un trial di sicurezza che includa oppioidi ed altri analgesici. Mentre la sicurezza cardiovascolare di FANS ed inibitori selettivi della COX2 (Coxib) è stata fortemente messa in discussione, non esistono informazioni comparabili rispetto al terzo gruppo maggiore degli analgesici, gli oppioidi. Gli analgesici sono usati quotidianamente da milioni di persone, tuttavia i dati attualmente a disposizione non consentono a pazienti e medici di determinare quale tipo di sostanza sia la più sicura. Noi abbiamo confrontato FANS, Coxib e oppioidi relativamente ad un ampio spettro di eventi avversi e diversi eventi avversi compositi, costituiti cioè da più eventi avversi singoli.

Metodi
Assistiti del Medicare della Pennsylvania e New Jersey, con diagnosi di osteoartrite (artrosi n.d.r.) o artrite reumatoide, che avevano iniziato una terapia con un FANS, un Coxib oppure un oppioide dal gennaio 1999 fino a dicembre 2005, sono stati arruolati e abbinati ad indici di propensione per bilanciare nel miglior modo possibile i tre gruppi dal punto di vista delle caratteristiche di base. Lo scopo era quello di ottenere che l’unica differenza tra i tre gruppi fosse il tipo di farmaco assunto. Abbiamo studiato il rischio di effetti avversi dovuti all’uso degli analgesici. Come eventi avversi abbiamo inteso tutti gli effetti sulla salute non intenzionali e clinicamente significativi correlati agli analgesici.

Analisi statistica:
Abbiamo confrontato le caratteristiche di base delle coorti create in base agli indici di propensione ed aggiustato la proporzione tra le covariate misurate. Abbiamo calcolato gli indici di incidenza con l’intervallo di confidenza al 95% per tutti gli eventi singoli e compositi in ognuno dei tre gruppi esposti e stimato il rischio relativo per ogni evento singolo e composito usando modelli di Cox proportional hazards regression. Per confrontare la frequenza di outcome differenti tra i tipi di analgesico abbiamo calcolato il number needed to treat per osservare un evento avverso in eccesso. Il number needed to harm stima il numero di soggetti che devono usare un coxib o un oppioide, piuttosto che un FANS, per osservare un outcome di sicurezza in eccesso.

Risultati
La coorte originale di soggetti con osteoartrite o artrite reumatoide che aveva avviato una terapia analgesica dopo la diagnosiincludeva 163.714 soggetti potenzialmente eleggibili. Questi si sono ridotti a 23.647 dopo l’applicazione dei criteri di esclusione ed infine a 12.840 dopo la combinazione con gli indici di propensione. L’età media dei partecipanti era di 80 anni e circa l’85% erano donne. Più dell’80% in ogni categoria esposta ai tre differenti tipi di analgesici aveva un’osteoartrite, ma la percentuale con artrite reumatoide variava dal 13,4% tra quelli che assumevano coxib al 9% tra gli utilizzatori di oppiodi. Il gruppo degli oppiodi aveva un’incidenza più alta per la maggior parte degli effetti avversi gravi compositi rispetto agli altri due gruppi (Tab. 3). Questa differenza era molto evidente per quello che riguarda le fratture, dove l’incidenza fra gli utilizzatori di oppioidi era di 101 per 1000 persone-anno (CI95% 87-117; hazard ratio sui FANS: 4,47) rispetto ai 19 per 1000 persone-anno (14-25) tra gli utilizzatori di coxib (hr: 0,96). Il tasso di sanguinamenti del tratto gastrointestinale rispetto agli utilizzatori di FANS (21 per 1000) era inferiore tra gli utilizzatori di coxib (12 per 1000; hazard ratio: 0,60; CI95% 0.35-1.00) e simile tra gli utilizzatori di oppiodi (1.07; 0.65-1.76). Rispetto ai FANS i coxib (hazard ratio: 1.28; CI95% 1.01-1.62) e gli oppioidi (1.77; 1.39-2.24) presentavano un rischio relativo più elevato per eventi cardiovascolari. L’uso di oppiodi (hr: 1.68; CI95% 1.37-2.07) ma non di coxib era associato ad un rischio aumentato di effetti avversi che avevano richiesto l’ospedalizzazione rispetto all’uso di FANS. Inoltre gli utilizzatori di oppioidi (hr: 1.87; CI95% 1.39-2.53), ma non di coxib (1.16; 0.85-1.57), avevano un rischio di mortalità per qualsiasi causa più elevato rispetto agli utilizzatori di FANS.
La figura 5 mostra le curve di sopravvivenza libere da eventi avversi per i primi 12 mesi di follow up. Le curve riflettono i rischi relativi, dove gli utilizzatori di FANS sperimentavano il minor numero di eventi avversi e gli utilizzatori di oppioidi il maggiore per unità di tempo. I numbers needed to harm (per esempio per osservare un effetto avverso in eccesso) sono esposti nella tabella 5. Questi risultati danno una stima di quante persone bisognerebbe trattare con un coxib od un oppioide rispetto ad un FANS per osservare 1 evento avverso in eccesso. Se 47 (CI95% 38-62) persone fossero state trattate con un oppioide rispetto ad un FANS per 1 mese, si sarebbe osservata 1 frattura in più; questo numero si era ridotto a 26 (CI95% 18-42) dopo 1 anno di trattamento. Per quel che riguarda l’outcome composito cardiovascolare si sarebbe dovuto trattare 27 (CI95% 17-57) persone con un coxib e 17 (CI95% 12-30) con un oppioide per osservare 1 evento avverso in più.

La figura 5 mostra le curve di sopravvi-venza libere da eventi avversi per i primi 12 mesi di follow up. Le curve riflettono i ris-chi relativi, dove gli utilizzatori di FANS sperimentavano il mi-nor numero di eventi avversi e gli utilizza-tori di oppioidi il mag-giore per unità di tempo. I numbers needed to harm (per esempio per osserva-re un effetto avverso in eccesso) sono es-posti nella tabella 5. Questi risultati danno una stima di quante persone bisognerebbe trattare con un coxib od un oppioide rispetto ad un FANS per osservare 1 evento avverso in eccesso. Se 47 (CI95% 38-62) persone fossero state trattate con un oppioide rispetto ad un FANS per 1 mese, si sarebbe osservata 1 frattura in più; questo numero si era ridotto a 26 (CI95% 18-42) dopo 1 anno di trattamento. Per quel che riguarda l’outcome composito cardiovascolare si sarebbe dovuto trattare 27 (CI95% 17-57) persone con un coxib e 17 (CI95% 12-30) con un oppioide per osservare 1 evento avverso in più.

Conclusioni
In una coorte di adulti anziani con artrite gli utilizzatori di oppiodi presentavano un rischio più elevato di eventi avversi specifici e severi rispetto agli utilizzatori di FANS il più basso. Anche se abbiamo trovato forti associazioni tra la somministrazione di tipi diversi di analgesici ed il rischio di eventi avversi, una singola analisi epidemiologica non può provare un nesso di causalità. Applicando rigidi criteri di esclusione e selezionando i soggetti in base all’indice di propensione che includeva molti importanti elementi di confondimento, siamo stati in grado di ottenere coorti ben bilanciate rispetto alle caratteristiche dei pazienti osservate.
Ulteriori elementi confondenti per le associazioni con gli oppiodi, come per esempio il fatto che pazienti malati più seriamente possano ricevere più facilmente oppiodi, non possono essere esclusi ma è improbabile che la totalità degli effetti avversi osservati si possa attribuire ad essi. Esiste anche la possibilità che i dosaggi differiscano tra i tipi di analgesici e ciò possa essere causa di qualche rischio in eccesso. Le associazioni tra oppiodi e outcomes cardiovascolari non vengono spesso riportate ma è noto che essi possono avere potenziali effetti sul cuore e vari effetti avversi cardiovascolari erano stati riportati precedentemente. Uno studio osservazionale sugli outcome nelle sindromi coronariche acute trovò che la morfina era correlata ad un aumento della mortalità del 41% (CI95% 26%-57%). In ogni caso questo risultato inatteso della potenziale relazione tra oppiodi e outcome cardiovascolari giustifica ulteriori studi su altri database. La relazione tra oppiodi e fratture non è una scoperta nuova ma la forza dell’associazione da noi osservata è superiore che in precedenti resoconti. Tassi di incidenza e calcoli di hazard ratio hanno dimostrato in questo studio che i FANS sono più sicuri degli oppiodi in molti aspetti. Le recenti preoccupazioni riguardo all’uso di oppiodi nelle sindromi dolorose non maligne appaiono giustificate sulla base di questi dati.

Rilevanza per la Medicina Generale
Il dolore cronico muscoloscheletrico è sempre una condizione al tempo stesso frustante ed impegnativa per il medico di medicina generale sia per quel che riguarda la diagnosi che il trattamento. Ciò è dovuto in parte alla diffusa prevalenza del dolore nella popolazione generale ed alla relativa difficoltà nel trattare il dolore in maniera soddisfacente per molti pazienti. La maggior parte dei nuovi analgesici approvati durante gli ultimi 25 anni sono derivati o riformulazioni di oppioidi o di farmaci simili all’aspirina o sono farmaci preesistenti ai quali viene assegnata una nuova indicazione. Lo sviluppo dei coxib aveva segnato il tentativo di sviluppare una classe nuova di analgesici ma questi farmaci sottoposti ad un monitoraggio attento e minuzioso hanno mostrato un’indiscutibile morbidità cardiovascolare. Anche questo relativo fallimento ha contribuito, oltre ad un cambiamento culturale e normativo importante, al notevole aumento di prescrizione di oppiodi per il dolore non-oncologico anche da noi, che sembra abbia riguardato soprattutto donne con dolore cronico oltre i 65 anni d’età. Molti medici utilizzano oggi gli oppiodi con i loro pazienti, inclusi gli anziani, proprio perché questa classe viene percepita come meno tossica, per esempio lontana dalle preoccupazioni di tossicità gastrointestinale o nefrotossicità dei FANS o di tossicità cardiovascolare dei coxib.

Conclusioni del revisore
Lo studio ha dimostrato un rischio aumentato di eventi cardiovascolari (incluso l’infarto del miocardio), cadute, fratture, eventi avversi che hanno richiesto l’ospedalizzazione e della mortalità per ogni causa tra pazienti anziani con artrite in trattamento con oppiodi rispetto ai FANS. Era stato poi osservato un rischio di sanguinamento gastrointestinale equivalente tra oppiodi e FANS. Va detto che, come ammettono gli stessi autori, questo studio non ha potuto tener conto di tutte le possibili comorbilità come pure delle condizioni generali dei pazienti. Inoltre i FANS sono negli USA i farmaci da banco più comunemente venduti e quindi non si può escludere che il gruppo degli utilizzatori di oppiodi assumesse in una percentuale significativa anche FANS, anche perché i medici consigliano routinariamente di associare antiinfiammatori in aggiunta agli oppiodi per ottenere una sinergia terapeutica nel trattamento delle artriti. Non si può infine escludere che i dosaggi degli oppioidi fossero relativamente più elevati rispetto alle altre due classi che notoriamente hanno finestre terapeutiche molto più rigide. Tuttavia non è pensabile che questi fattori da soli portino ad un aumento tale del rischio di eventi avversi da raddoppiare od in certi casi quadruplicare quello del gruppo dei soli FANS. Quindi i risultati di questo studio, come di altri, suggerisce che le ipotesi relative alla generale minore tossicità e pericolosità degli oppiodi a lungo termine rispetto agli altri analgetici non possono reggere ancora a lungo all’esame rigoroso di analisi comparative sistematiche di sicurezza come questa. Anche se il controllo del dolore è di fondamentale importanza, non dobbiamo dimenticare di trattare efficacemente ogni condizione sottostante ad esso. Il nostro primo obiettivo, purtroppo non sempre perseguibile, rimane l’identificazione della causa e quindi una diagnosi approfondita seguita dalla valutazione del tipo di dolore che consenta strategie terapeutiche specifiche, tempestive e multidisciplinari non dimenticando il ruolo fondamentale degli adiuvanti. Solo un approccio sistematico e globale ci può consentire un uso appropriato e contenuto e quindi meno rischioso possibile delle varie opzioni farmacologiche.