[Numero 53. Novembre 2011] Xantelasmi, arco corneale, vasculopatia ischemica e mortalità nella popolazione generale: studio prospettico a coorte.

Lo studio
Gli xantelasmi palpebrali sono placche giallastre, piatte e ben delimitate, che si trovano spesso presso il canto interno. Sono costituiti da macrofagi contenenti lipidi, la maggior parte dei quali esteri di colesterolo, ma la fisiopatologia non è conosciuta. L’arco corneale, o arco senile, è un’opacità grigio-bianco-giallastra posizionata alla periferia della cornea, ma separata dal margine limbico da una zona di cornea normale. L’arco corneale è costituito da depositi di particelle lipidiche ricche di esteri di colesterolo, che si pensa siano intrappolate nella matrice extracellulare nello stroma corneale. Anche se gli xantelasmi e l’arco corneale consistono principalmente di esteri di colesterolo, circa la metà dei soggetti che li presentano hanno concentrazioni lipidiche relativamente basse.
Per entrambe le lesioni, i lipidi derivano dalle lipoproteine plasmatiche; i meccanismi che li formano potrebbero essere simili a quelli coinvolti nelle placche aterosclerotiche; l’arco corneale può essere indotto sperimentalmente con l’ipercolesterolemia. Queste considerazioni suggeriscono che si possa trattare di alterazioni pro-aterogene dei vasi, e quindi marcatori di aterosclerosi. Anche se la maggior parte, ma non tutti, degli studi riportano aumento di colesterolo totale o LDL, e diminuzione di HDL, o entrambi nei soggetti con xantelasmi, la maggior parte di questi studi caso-controllo non ha dimostrato nessuna associazione tra gli xantelasmi e la malattia cardiovascolare. Anche l’arco corneale è un segno ben noto di iperlipidemia, e alcuni studi suggeriscono che possa rappresentare un fattore di rischio cardiovascolare, ma uno studio recente ha mostrato che questa associazione è dovuta soprattutto all’associazione con l’aumento di età. Forse a causa di questi risultati inconsistenti, sono spesso considerati fenomeni benigni, senza necessità di ulteriori indagini. Mancano comunque studi prospettici di ampie dimensioni, importanti dal punto di vista clinico poiché la diagnosi è semplice e non costa nulla, e possibile anche in assenza del profilo lipidico.
Gli autori di questo lavoro hanno valutato l’ipotesi che gli xantelasmi e l’arco corneale, da soli o associati, possano predire il rischio di infarto miocardico, ictus ischemico, malattia cerebrovascolare ischemica, aterosclerosi grave (indice di Windsor <0,9) e morte nella popolazione generale. Sono stati indagati 12.745 partecipanti allo studio Copenhagen City Heart Study, di età compresa tra 20 e 93 anni, esenti da cardiopatia ischemica, seguiti dal 1976 al 2009, senza perdere nessun partecipante nei controlli successivi.
La presenza di xantelasmi e di arco corneale era determinata da un’accurata ispezione visiva delle palpebre della cornea nel corso della visita, da parte di infermieri o tecnici di laboratorio addestrati.
È stata valutata l’interazione tra la presenza o assenza di xantelasmi, e altri fattori di rischio cardiovascolari: sesso, età, valori di colesterolo totale e trigliceridi, BMI, ipertensione, diabete, fumo. È stato anche stimato il rischio assoluto a 10 anni, in presenza o assenza di xantelasmi, rispetto all’età e separato per i due sessi.

Risultati
All’inizio dello studio, in media il 53% dei soggetti in studio erano ipertesi, il 3% diabetici, il 64% fumatori, il 72% sedentari (inteso come meno di 4 ore di attività fisica nel tempo libero alla settimana), il 43% con famigliarità vascolare ischemica, il 51% con meno di 8 anni di scolarità e l’81% con reddito inferiore.
La prevalenza di xantelasmi era del 4,4% (563 soggetti), simile nei due sessi; quella di arco corneale del 24,8% (3.159 soggetti), superiore nei maschi rispetto alle femmine. All’inizio dello studio nel 1976 nessuno dei partecipanti assumeva farmaci ipolipemizzanti, che prima della pubblicazione dello studio 4S nel 1994 erano poco usati in Danimarca, mentre nel 1994 meno del 2% erano in terapia.

Profilo lipidico
nei soggetti con xantelasmi o arco corneale all’inizio, i valori di colesterolo totale, LDL, apolipoproteina B e trigliceridi erano superiori rispetto agli altri. Il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A1 erano inferiori nei soggetti con xantelasmi, e la lipoproteina (a) era superiore in quelli con arco corneale.

Malattia cardiaca ischemica, malattia cerebrovascolare ischemica e morte
nel periodo di osservazione di 33 anni (in media 22) si sono verificati 1.872 infarti miocardici, 3.699 malattie cardiache ischemiche, 1.498 ictus ischemici, 1.815 malattie cerebrovascolari ischemiche, e 8.507 decessi, con un tasso di incidenza di eventi per 10.000 persone/anno rispettivamente di 121, 226, 64, 74 e 414 nei soggetti con xantelasmi, e di 65, 134, 53, 65 e 293 in quelli senza. Il tasso di rischio, (aggiustato per età, sesso, valori di colesterolo e trigliceridi, BMI, ipertensione, diabete, fumo, consumo di alcol, attività fisica, menopausa, terapia ormonale sostitutiva, scolarità, reddito e famigliarità) era rispettivamente 1,48, 1,39, 0,94, 0,91 e 1,14.
Nei soggetti con arco corneale, l’incidenza di eventi per 10.000 persone/anno era di 110, 236, 83, 101 e 510 rispetto a 57, 115, 47, 57 e 247, senza tasso di rischio significativo dopo aggiustamento multifattoriale.
Nei soggetti con entrambe le lesioni, rispetto a quelli esenti, il tasso di rischio aggiustato era di 1,47 per l’infarto miocardico, 1,56 per la malattia cardiaca ischemica, 0,87 per l’ictus ischemico, 0,86 per la malattia cerebrovascolare ischemica, e 1,09 per la mortalità totale. Gli autori non hanno trovato nessuna interazione tra xantelasmi e arco corneale sul rischio di nessun obbiettivo.
L’incidenza cumulativa di infarto miocardico, malattia cardiaca ischemica e mortalità totale era significativamente superiore nei soggetti con xantelasmi, rispetto a quelli senza. Il tempo medio di sopravvivenza (inteso come l’età alla quale il 50% dei soggetti erano ancora in vita) era di 75 verso 78 anni, statisticamente altamente significativo.
Sono state trovate alcune associazioni tra xantelasmi, età e sesso: nelle donne la presenza di xantelasmi era un predittore di infarto miocardico e malattia cardiaca ischemica leggermente migliore rispetto ai maschi, così come nei soggetti (di entrambi i sessi) di età inferiore a 55 anni.

Aterosclerosi severa
nel controllo del 2001-3 veniva misurato l’indice di Windsor (rapporto tra la pressione arteriosa misurata alla caviglia e al gomito), che risultava significativamente inferiore nei soggetti con xantelasmi o arco corneale. Il 39% dei soggetti con xantelasmi aveva indice inferiore a 0,9, segno di grave aterosclerosi, rispetto al 23% dei soggetti non affetti; i valori per i soggetti con o senza arco corneale erano 34% e 22%, rispettivamente.
L’analisi multifattoriale mostrava un rischio per aterosclerosi grave di 1,69 nei soggetti con xantelasmi rispetto a quelli senza, nessuno per l’arco corneale.

Rischio assoluto a 10 anni di infarto miocardico, malattia cardiaca ischemica e mortalità totale
In tutti i gruppi di età e in entrambi i sessi il rischio era superiore, in presenza di xantelasmi, con i valori superiori per l’infarto miocardico nei maschi di età 70-79 anni (28% contro 19%) e 14% contro 9% nelle donne. I valori per la malattia cardiaca ischemica erano 53%-41% nei maschi e 35%-27% nelle donne. Il rischio assoluto di mortalità totale a 10 anni era ancora superiore rispetto a entrambe, ma l’aumento assoluto di rischio era leggermente attenuato.

Cosa è già noto sull’argomento
Gli xantelasmi e l’arco corneale sono associati a aumento di concentrazione plasmatica di colesterolo totale o LDL, diminuite concentrazioni di LDL, o entrambi.
La maggior parte degli studi precedenti non hanno dimostrato associazioni tra gli xantelasmi o l’arco corneale e il rischio di infarto miocardico o malattia cardiaca ischemica, ma con risultati inconsistenti, e su pochi studi prospettici.
Manca il consenso sull’importanza clinica degli xantelasmi e dell’arco corneale.

Cosa aggiunge questo studio
Gli xantelasmi, ma non l’arco corneale, predicono un aumento di rischio di infarto miocardico, malattia cardiaca ischemica e mortalità totale, indipendentemente da altri fattori di rischio ben noti, tra cui le concentrazioni plasmatiche di colesterolo e trigliceridi.
I soggetti con xantelasmi e valori lipidici relativamente bassi presentano un aumentato rischio di infarto miocardico, malattia cardiaca ischemica, e di morte precoce, indipendentemente dal loro profilo lipidico.
L’arco corneale non è un importante predittore indipendente di rischio.

Limiti dello studio
I risultati si riferiscono a una popolazione esclusivamente bianca, quindi potrebbero non essere applicabili ad altri gruppi etnici, per differenze di prevalenza delle lesioni cutanee, e della loro associazione con il rischio cardiovascolare. Ad esempio nei neri l’arco corneale ha maggiore prevalenza.
La diagnosi delle lesioni cutanee è basata esclusivamente sull’ispezione visiva, quindi possono essere state trascurate lesioni lievi, con sottostima del rischio di malattia, e di mortalità. Comunque, la prevalenza di xantelasmi e arco corneale osservata nello studio corrisponde bene con quella riportata in letteratura.
I risultati potrebbero essere influenzati da fattori non indagati nello studio, come ad esempio il colesterolo LDL, HDL e le lipoproteine che non erano state dosate nei primi anni di osservazione. Sono comunque stati aggiustati per il colesterolo totale, che li comprende tutti, e per i trigliceridi; inoltre i risultati sono stati aggiustati per tutti i fattori di confondimento basali, anche se alcuni di questi potrebbero essere cambiati nel corso del periodo di osservazione, di 33 anni.

Conclusioni
La maggior parte dei clinici sono ben consapevoli della relazione tra arco corneale (soprattutto nei giovani), xantelasmi e iperlipidemia, ma la loro utilità nel valutare il rischio cardiovascolare, in aggiunta ai tradizionali fattori di rischio, non era finora supportata da risultati convincenti. In questo studio si dimostra invece un aumento di rischio di infarto miocardico del 48%, di cardiopatia ischemica del 39% e di aterosclerosi severa del 69%, nei portatori di xantelasmi. L’arco corneale non fornisce invece alcuna indicazione, nella popolazione studiata. Secondo il commento di un lettore, la diagnosi non è però così semplice, e lo studio avrebbe potuto dare risultati ancora più convincenti, se la presenza delle lesioni cutanee fosse stata confermata da un dermatologo esperto.
I numeri forniti dal lavoro sottolineano l’importanza di un esame clinico completo, e suggeriscono che la presenza di xantelasmi, indipendentemente dai valori lipidici, può aiutare il clinico a identificare i pazienti a maggior rischio cardiovascolare. Questi soggetti potrebbero avere una maggiore propensione all’accumulo di colesterolo nei tessuti molli e vascolari, non completamente evidenziata dal loro profilo lipidico a digiuno. Dal momento che gli xantelasmi sono composti da cellule schiumose, simili a quelle presenti nella placca aterosclerotica, potrebbero esser un migliore indicatore, rispetto all’arco corneale, del processo aterosclerotico. Questi pazienti potrebbero quindi richiedere un trattamento più aggressivo dei fattori di rischio. Un altro commentatore, nelle risposte rapide all’articolo, aggiunge che bisogna però stabilire quale trattamento instaurare, e che bisognerà studiare se questo sarà in grado di migliorare gli esiti.

Implicazioni per la Medicina Generale
Gli xantelasmi sono un marcatore cutaneo di aterosclerosi, indipendentemente dai valori lipidici, e dovrebbero essere considerati nella pratica clinica un fattore di rischio addizionale e indipendente di infarto miocardico e cardiopatia ischemica. Oggi la maggior parte dei pazienti con xantelasmi si rivolgono ai dermatologi per motivi estetici, ma dovrebbero anche essere considerati a maggior rischio cardiovascolare, e trattati di conseguenza, anche in considerazione dell’età e del sesso, con modificazioni dello stile di vita e trattamento farmacologico per la riduzione del colesterolo LDL.