[Numero 56. Aprile 2012] Rischio di diabete di nuova insorgenza in pazienti in terapia con alte dosi rispetto a basse dosi di statine: una metanalisi

Riassunto
Scopo valutare se dosi elevate di statine fossero associate con un rischio maggiore di comparsa di diabete rispetto a basse dosi. Nella metanalisi sono stati inclusi studi randomizzati e controllati che confrontavano i due regimi terapeutici con un numero maggiore di 1.000 pazienti. In 5 trials coinvolgenti 32572 pazienti non diabetici al baseline 2749 svilupparono diabete (1449 nel gruppo con alte dosi vs 1300 con dosi moderate; 2 casi in più nel I° gruppo /1000 pazienti; RR 1,12 95% confidence interval [CI], 1,04-1,22; I2 = 0%) e 6884 ebbero eventi cardiovascolari (3134 nel gruppo ad alte dosi vs 3550 nel gruppo con dosi moderate; 6,5 casi in meno nel I° gruppo /1000 pazienti: RR 0,84 (95% CI, 0,75-0,94; I2 = 74% ) per un follow up medio di 4,9 anni. Dai dati di questa metanalisi risulta che alte dosi di statina comportano un incidenza di nuovi casi di diabete maggiori delle dosi moderate, ma comportando un minore numero di eventi cardiovascolare forniscono un beneficio netto positivo per chi le assume.

Introduzione
La terapia con statine comporta una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiore con le dosi più elevate ^1-2. Una recente metanalisi su 91.140 pazienti ha evidenziato che tra i pazienti trattati con statine il rischio di sviluppare diabete in un periodo di 4 anni era maggiore del 9% rispetto ai non trattati ³. Un report recente su 220 pazienti ipercolesterolemici trattati con placebo o con differenti dosi di Atorvastatina per 4 mesi ha dimostrato che i pazienti che ricevevano dosi maggiori del farmaco mostravano una maggiore resistenza all’insulina, livelli più elevati di insulina e di emoglobina glicata suggerendo un possibile effetto dose dipendente. Dati i grandi benefici cardiovascolari prodotti da queste terapie ed il loro uso sempre maggiore è fondamentale conoscere qualsiasi evento avverso in modo che i medici possano effettuare scelte razionali. Sarebbe inoltre importante stabilire se qualche gruppo di pazienti può essere a rischio maggiore di sviluppare diabete assumendo statine.

Metodi
sono stati presi in considerazione gli studi randomizzati disegnati per valutare gli effetti di dosi elevate di statine rispetto a dosi moderate sugli esiti cardiovascolari coinvolgenti oltre 1000 pazienti seguiti per almeno 1 anno. La ricerca è stata eseguita su Medline, Embase e sul registro dei trials della Cochrane; dopo un‘accurata revisione furono presi in esame 5 trials; vedi Figura 1

I trials presi in esame sono:

• The Treating to New Targets (TNT) trial ⁴

• The Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) trial ⁵

• The Aggrastat to Zocor (A to Z) trial ⁶

• The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT–TIMI 22) trial ⁷
  TheStudy of the Effectiveness of Addi- tional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH). ⁸

Risultati
Dei 32752 pazienti non diabetici presenti nei cinque trials eseguiti per un periodo medio di 4,9 anni, 2749 (8,4%) svilupparono diabete (1449 tra i pazienti curati con dosi elevate e 1300 tra quelli con dosi lievi) 6684 (20,4% ebbero un evento cardiovascolare (3134 tra i pazienti curati con dosi elevate e 3500 tra quelli con dosi lievi). Il 75% dei casi di diabete fu diagnosticato perché assumeva farmaci antidiabetici o perché aveva sviluppato un qualche effetto collaterale, l’ 8,5% per un FPG elevato e il 17% tramite più metodi. I trials erano tutti di buona qualità con Delphi score di 9 (range 6-9). Nel gruppo trattato con alte dosi, si ebbero 149 nuovi casi in più di diabete (OR, 1,12; 95% CI, 1,04- 1,22); in termini assoluti due nuovi casi/1000 pazienti/anno corrispondente ad un NNH di 498/anno. Non furono osservate eterogeneità tra i diversi trials. Nel gruppo trattato con alte dosi di statine, si ebbero 416 eventi in meno (OR, 0,84; 95% CI, 0,75 – 0,94) in termini assoluti 6,5 casi in meno/1000pazienti/anno corrispondente a un NDD di 155 per evitare un evento; furono segnalate eterogeneità tra i diversi trials per gli eventi cardiovascolari.

Nella Tabella 3 sono evidenziati gli OR per i singoli eventi cardiovascolari con una riduzione di ognuno di essi maggiore nel gruppo trattato con dosi elevate; tale effetto non fu evidenziato, invece, per le morti da tutte le cause (OR, 0,93; 95% CI, 0,81-1,05) né per le morti da cause cardiovascolari (OR, 0,98; 95% CI, 0,87-1,10)

Commenti
Questo studio dimostra che l’uso di dosi elevate di statine comporta un aumento dell’incidenza di nuovi casi di diabete rispetto a dosi moderate (OR, 1,12) ma l’uso delle prime comporta, peraltro, una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (OR, 0,84). Tale differenza che appare simile in termini relativi significa, in termini assoluti, 1 nuovo caso di diabete ogni 498 pazienti trattati per un anno contro 1 evento cardiovascolare in meno ogni 155 trattati per lo stesso periodo. I benefici delle statine sono accertati per tutti gli eventi cardiovascolari comprese le morti, anche da cause non cardiovascolari, pur se per quest’ultime l’effetto è meno chiaro dato che non sono modificabili dalla terapia.

Bibliografia

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7. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-1504.
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