Area Cardiovascolare [Numero 6 - Articolo 1. Settembre 2006] Assunzione di Raloxifene, eventi cardiovascolari e cancro mammario nelle donne in post-menopausa |  |
Titolo originale: Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women
Autori: Elizabeth Barrett-Connor, Lori Mosca, Peter Collins, Mary Jane Geiger, Deborah Grady, Marcel Kornitzer, Michelle A. McNabb, M.S., Nanette K. Wenger
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: NEJM, Volume 355:125-137 July 13, 2006 Number 2
Recensione a cura di: Italo Paolini
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Sintesi Risultati Conclusioni Rilevanza per la pratica della medicina generale Commento del revisore
Sintesi
Lo studio in questione è il RUTH (Raloxifene Use for The Heart), un trial multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco versus placebo. 10.101 donne in post-menopausa hanno assunto raloxifene per un periodo medio di 5,6 anni allo scopo di valutare vantaggi e svantaggi. La molecola è un modulatore selettivo, non steroideo, dei recettori estrogenici (Selective Estrogen-Receptor Modulator SERM) e, legandosi ad essi, determina effetti agonisti in alcuni tessuti ed antagonisti in altri. Il raloxifene ha effetti antiestrogenici sulla mammella, bloccando competitivamente i recettori estrogenici che inducono sintesi di dna ed ed inibisce la crescita estrogeno stimolata di cancro mammario in studi su animali. Dopo linizio del trial RUTH una analisi secondaria dei dati dal trial MORE ha mostrato una riduzione del 72% del rischio di cancro invasivo della mammella. A livello cardiovascolare si partiva dalle osservazioni di un miglioramento dei livelli di colesterolo ldl ed hdl,, fibrinogeno ed omocisteina . Il trial, iniziato nel 1998 si poneva quindi anche lobiettivo di studiare gli effetti favorevoli del Raloxifene . sui markers del rischio cv . Vi erano anche evidenze di studi osservazionali su una riduzione del rischio di malattia coronarica nelle donne in post-menopausa in trattamento con estrogeni, Dopo lavvio dello studio due grandi trials hanno evidenziato una assenza di riduzione del rischio di cardiopatia ischemica dopo trattamento con estrogeni (il trial HERS, Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) e, addirittura, un incremento precoce del rischio con lassociazione estrogeni/progestinici. (trial WHI (Womens Health Initiative). Ecco, sinteticamente, le caratteristiche dello studio RUTH.
Lo studio in questione è il RUTH (Raloxifene Use for The Heart), un trial multicentrico, randomizzato, controllato, in doppio cieco versus placebo. 10.101 donne in post-menopausa hanno assunto raloxifene per un periodo medio di 5,6 anni allo scopo di valutare vantaggi e svantaggi. La molecola è un modulatore selettivo, non steroideo, dei recettori estrogenici (Selective Estrogen-Receptor Modulator SERM) e, legandosi ad essi, determina effetti agonisti in alcuni tessuti ed antagonisti in altri. Il raloxifene ha effetti antiestrogenici sulla mammella, bloccando competitivamente i recettori estrogenici che inducono sintesi di dna ed ed inibisce la crescita estrogeno stimolata di cancro mammario in studi su animali. Dopo linizio del trial RUTH una analisi secondaria dei dati dal trial MORE ha mostrato una riduzione del 72% del rischio di cancro invasivo della mammella. A livello cardiovascolare si partiva dalle osservazioni di un miglioramento dei livelli di colesterolo ldl ed hdl,, fibrinogeno ed omocisteina . Il trial, iniziato nel 1998 si poneva quindi anche lobiettivo di studiare gli effetti favorevoli del Raloxifene . sui markers del rischio cv . Vi erano anche evidenze di studi osservazionali su una riduzione del rischio di malattia coronarica nelle donne in post-menopausa in trattamento con estrogeni, Dopo lavvio dello studio due grandi trials hanno evidenziato una assenza di riduzione del rischio di cardiopatia ischemica dopo trattamento con estrogeni (il trial HERS, Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) e, addirittura, un incremento precoce del rischio con lassociazione estrogeni/progestinici. (trial WHI (Womens Health Initiative). Ecco, sinteticamente, le caratteristiche dello studio RUTH.
Outcomes principali:
- eventi coronarici (morte da causa coronarica,m infarto miocardico, ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta);
- cancro mammario,
- stroke,
- tromboembolismo venoso;
- morte da qualsiasi causa.
Outcomes secondari:
- fratture;
- rivascolarizzazione miocardica,
- rivascolarizzazione di altre arterie;
- amputazione di arti inferiori;
- ospedalizzazione da ogni causa.
Dal Giugno 1998 allAgosto 2000 10.101 donne in post-menopausa (età media 67,5 anni), sono state randomizzate per lassunzione di placebo o raloxifene (60 mg.) in 177 centri di 22 paesi.
Criteri di inclusione erano unetà di 55 anni , menopausa insorta da almeno un anno, una malattia ischemica cardiaca già presente o un aumentato livello del rischio di svilupparla.
Criteri di esclusione: IMA, bypass aorto-coronarico o angioplastica percutanea nei tre mesi precedenti; una storia di cancro o tromboembolismo venoso; una spettanza di vita inferiore a 5 anni, sanguinamenti uterini nei sei mesi precedenti la randomizzazione; scompenso cardiaco in 3°-4° classe NYHA, insufficienza epatica o renale, uso di estrogeni orali o transdermici nei sei mesi precedenti; uso di altri ormoni sessuali o SERMs.
Criteri di inclusione erano unetà di 55 anni , menopausa insorta da almeno un anno, una malattia ischemica cardiaca già presente o un aumentato livello del rischio di svilupparla.
Criteri di esclusione: IMA, bypass aorto-coronarico o angioplastica percutanea nei tre mesi precedenti; una storia di cancro o tromboembolismo venoso; una spettanza di vita inferiore a 5 anni, sanguinamenti uterini nei sei mesi precedenti la randomizzazione; scompenso cardiaco in 3°-4° classe NYHA, insufficienza epatica o renale, uso di estrogeni orali o transdermici nei sei mesi precedenti; uso di altri ormoni sessuali o SERMs.
La valutazione basale ed il follow-up comprendevano:
- ecg (ad inizio studio, a 2 e 4 anni e alla visita finale)
- mammografia ed esame clinico delle mammelle alla randomizzazione e ogni 2 anni;
- determinazione dei lipidi sierici ad inizio studio, dopo un anno, dopo 5 anni e alla visita finale.
La media di durata del follow-up è stata di 5,6 anni e lo studio è stato completato dal 79% delle donne nel gruppo placebo e dall80% nel gruppo Raloxifene. Le caratteristiche dei due gruppi di donne erano simili, ad eccezione del fatto che il gruppo in trattamento con con Raloxifene . presentava un livello di rischio cv leggermente superiore ed un numero maggiore di donne con precedenti bypass. Durante lo svolgimento del trial , in entrambi i gruppi vi è stato un cospicuo aumento delluso di statine, agenti antiipertensivi ed antiaggreganti piastrinici (ASA).
Risultati
L’ analisi dei dati, in relazione agli outcomes da valutare, conduce alle seguenti osservazioni:
- Effetto non significativo sul rischio di eventi coronarici (533 eventi rispetto a 553). Il quadro lipidico, dopo un anno, ha evidenziato una riduzione del 3,6% di LDL nel gruppo placebo rispetto al decremento del 4,4% nel gruppo Raloxifene. (P<0,001) e un aumento, rispettivamente, dello 0,9% e del 2,3%, nel livello di HDL. Leffetto del Raloxifene su LDL e HDL colesterolo è stato di piccola entità rispetto ai risultati raggiunti da altri farmaci maggiormente cardioprotettivi. La riduzione di eventi coronarici riscontrata nei due gruppi, rispetto ai livelli attesi, può essere spiegata proprio dalluso di questi farmaci che, come detto, è aumentato sensibilmente durante lo studio.
- Il Raloxifene ha ridotto lincidenza di cancro mammario invasivo (hazard ratio 0,56) ed in particolare ha determinato una riduzione di incidenza di cancro mammario invasivo con recettori estrogenici positivi. Le donne in trattamento con raloxifene hanno avuto una riduzione del 55% del rischio di cancro mammario invasivo con recettori estrogenici positivi mentre non si è avuta riduzione di cancri mammari con recettori estrogenici negativi. Il meccanismo dazione del farmaco non è chiaro, ma è probabilmente legato allantagonismo recettoriale con regressione di neoplasie subcliniche (con recettori estrogenici).
- Non vi è stato aumento del rischio di stroke, ma incremento di incidenza per stroke fatali (59 eventi rispetto a 39; rapporto di rischio, 1,49; intervallo di confidenza al 95%: 1,00-2,24; aumento del rischio assoluto, 0,7 per 1000 donne/anno).
- Vi è stato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso. Lincidenza è stata più alta del 44% nel gruppo Raloxifene. (aumento assoluto del rischio di 1,2 per mille donne/anno)
- Non vi è stata variazione di mortalità da qualsiasi causa nei due gruppi.
Riguardo gli outcomes secondari, nelle donne in trattamento con raloxifene lincidenza di fratture vertebrali (clinicamente significative) è stata del 35% inferiore (riduzione assoluta del rischio 1,3 per mille donne/anno) mentre invariata è stata lincidenza di fratture in altre sedi. Nel gruppo raloxifene si è anche avuto un minor tasso di una o più ospedalizzazioni da ogni causa. Quattro eventi avversi comuni sono risultati più frequenti nel gruppo placebo (sindrome coronarica acuta, ansia, stipsi, e osteoporosi), mentre vampate di calore, crampi alle gambe, edemi periferici, calcolosi colecisti (con numero di colecistectomie non aumentato) sono state più comuni nel gruppo Raloxifene. Lincidenza di cancro endometriale ed altre forme cancerose non è stata significativamente diversa.
Conclusioni
Nella donne in post-menopausa affette da cardiopatia ischemica cronica o con aumento del rischio cardiovascolare il trattamento con raloxifene, per una media di 5,6 anni, ha ridotto il cancro mammario invasivo e non ha condotto a variazioni di incidenza negli eventi coronarici. E aumentato il riscontro di tromboembolismo venoso, si è avuta riduzione di fratture vertebrali. Nella valutazione sulla opportunità del trattamento assumono grande importanza la determinazione del rischio individuale le personali preferenze delle pazienti sulle diverse alternative terapeutiche.
Rilevanza per la pratica della medicina generale
In questo studio si ritrovano alcuni grandi problemi che si pongono al MMG nellassistenza alla donna in post-menopausa. Rischio cardiovascolare e cardiopatia ischemica, osteoporosi e rischio di fratture vertebrali, rischio individuale di neoplasia mammaria. Lo studio su un farmaco che, nelle premesse teoriche, riduca il rischio cardiovascolare, protegga dal cancro mammario e riduca le fratture vertebrali da osteoporosi non può che interessare grandemente e parallelamente merita attente valutazioni. I risultati dello studio, come spesso accade, sono meno entusiasmanti delle premesse. Ma sono comunque importanti. La riduzione dellincidenza di cancro mammario (con recettori estrogenici positivi), la riduzione di fratture vertebrali sono dati di fatto rilevanti, così come i dati sul rischio coronario di ictus e di TVP, che consentono di meglio valutare il profilo rischio/beneficio per il singolo paziente.
Commento del revisore
Lo studio è indubbiamente rilevante per il MMG (vedi sopra) Lattenzione andrà posta al corretto uso, anche da parte della informazione medico-scientifica, degli outcomes principali e secondari.
Una enfatizzazione dei risultati sulla riduzione del tumore mammario e fratture vertebrali; una evidenziazione degli effetti positivi sul metabolismo lipidico, associate ad una minore illustrazione degli effetti su tromboembolismo venoso (con laumento di incidenza) e sulla maggiore incidenza di stroke fatali (con incidenza complessiva non aumentata) e sulla non riduzione degli eventi cardiovascolari potrebbe portare ad una valutazione non oggettiva di luci ed ombre del farmaco in questione.Una valutazione oggettiva ci induce invece, ed è la conclusione degli autori del lavoro, a sottolineare limportanza dellapproccio centrato sulla valutazione individuale dei vari rischi di patologia e sulla decisione, concordata con la paziente, sull opportunità di istituire trattamenti farmacologici cronici e sullla loro scelta.
La valutazione del rischio di neoplasia mammaria (familiarità, menarca precoce, età, presenza di mastopatia fibrocistica, precedenti di k mammario, assunzione di alcool, età prima gravidanza, fumo, obesità, sedentarietà..) e la presenza di una osteoporosi con fratture o un alto rischio di svilupparle sono elementi importanti, da valutare insieme alla determinazione del rischio cardiovascolare e alla rivalutazione anamnestica (pregresse tromboembolie venose, calcolosi colecisti).
Da questi elementi e dalla osservazione che il rischio cardiovascolare elevato ed una cardiopatia ischemica già presente necessitano di un adeguato uso di farmaci dimostratisi efficaci su mortalità e morbidità cardiovascolare deriva la scelta del medico di medicina generale e della sua paziente.
