[Numero 62. Aprile 2012] Cannabinoidi e oppioidi: interazione nel dolore cronico

Sintesi
Il trattamento appropriato del dolore cronico resta problematico. Anche se gli oppioidi sono efficaci analgesici, gli effetti collaterali dose dipendenti come la sedazione, nausea e vomito, e paura di dipendenza spesso limitano la somministrazione di dosi superiori e possibilmente più efficaci. Di particolare interesse è il potenziale effetto analgesico rafforzato con l’uso di cannabinoidi e oppioidi in combinazione. Tale combinazione consentirebbe di raggiunge effetti analgesici a dosaggi più bassi di oppioidi di quando gli oppioidi sono usati da soli . Cannabinoidi e oppioidi condividono diverse proprietà farmacologica e possono agire in sinergia. La potenziale farmacocinetica e la sicurezza della somministrazione combinata dei due farmaci negli esseri umani sono sconosciuti..
Per rispondere a queste domande è stato intrapreso uno studio. Ventuno individui con dolore cronico, che assumevano morfina a lento rilascio (MS Contin) o Ossicodone (Oxy Contin)due volte al giorno sono stati arruolati nello studio e ricoverati per 5 giorni. La dose di morfina media era 62 mg due volte al giorno (gamma = 10–200 mg) e la dose media Ossicodone era 53 mg due volte al giorno (gamma = 10–120 mg).
L’origine del dolore dei partecipanti era muscolo scheletrico (non specificato) (sette); post-traumatico (quattro); da artrite (due); da neuropatia periferica (due); cancro, emicrania, fibromialgia, sclerosi multipla, anemia a cellule falciforme e sindrome dello stretto toracico (uno). Dopo aver determinato i valori plasmatici degli oppioidi nei pazienti, ai partecipanti e stata fatta inalare cannabis vaporizzata la sera del primo giorno, tre volte al giorno nei giorni 2-4 e la mattina del 5 giorno. I prelievi di sangue sono stati eseguiti a intervalli di 12-h nei giorni 1 e 5. L’entità del dolore cronico è stato valutato anche ogni giorno.
Indagini farmacocinetiche non hanno rivelato nessun cambiamento significativo nella zona sotto le curve di concentrazione plasmatica tempo per la morfina o Ossicodone dopo l’esposizione alla cannabis. II dolore è stato significativamente ridotto (media del 27%, 95% intervallo di confidenza (CI) 9, 46) dopo l’aggiunta della cannabis vaporizzata. In entrambi i gruppi di partecipanti sono state segnalate riduzioni, statisticamente significative, del dolore nel giorno 5 confrontato con il giorno1. La variazione percentuale media del dolore è stata statisticamente significativa per i pazienti che assumevano dosi stabili di morfina, ma non per quelli che assumevano Ossicodone. L’inalazione di cannabis dava euforia che non era presente con l’uso degli oppioidi da soli . Inoltre i partecipanti che assumevano morfina si sono sentiti significativamente più stimolati e meno affamati il giorno 5 rispetto al giorno 1, mentre quelli del gruppo di Ossicodone erano meno ansiosi il giorno 5 rispetto al 1 giorno.. Non sono stati segnalati eventi avversi clinicamente significativi. Il monitoraggio dell’ossimetria non ha evidenziato alcuna riduzione della saturazione dell’ossigeno (un vantaggio dei cannabinoidi è che i loro specifici recettori, a differenza di quelli della morfina, sono assenti nelle zone del cervello che controllano il respiro, per cui non vi è rischio di depressione respiratoria ndr).Si è pertanto concluso che la vaporizzazione di cannabis potenzia gli effetti analgesici degli oppioidi senza alterarne in modo significativo i livelli plasmatici. La somministrazione combinata dei cannabinoidi e degli oppioidi può consentire il trattamento con questi ultimi a dosi più basse e con meno effetti collaterali. Cannabinoidi e oppioidi condividono diverse proprietà farmacologica,tra cui la antinocicezione, la tendenza a indurre ipotermia, sedazione, ipotensione; inibizione della motilità intestinale e dell’attività dell’apparato locomotore. Inizialmente si era pensato che i cannabinoidi e oppioidi agiscono sulle stesse vie per produrre la loro azione farmacologica. Una ricerca preclinica condotta nell’ultimo decennio ha chiarito la natura di interazione; questi dati suggeriscono l’esistenza di meccanismi indipendenti di antinocicezione. Gli effetti antinocicettivi della morfina sono mediati prevalentemente dai recettori mu ma può essere migliorata dalla attivazione dei recettori delta e kappa dal delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Inoltre è stato suggerito che l’interazione cannabinoidi –oppioidi può verificarsi a livello del meccanismo del segnale di trasduzione. I recettori per entrambe le classi di farmaci si legano a proteine G modulando negativamente l’attività dell’adenilciclasi e, quindi, l’inibizione della conversione di ATP ad AMP ciclico (c-AMP) Ci sono anche alcune prove che i cannabinoidi aumentanno la sintesi e/o il rilascio di oppioidi endogeni. Oltre a queste potenziali interazioni farmacodinamiche, c’è la potenzialita di interazioni farmacocinetiche tra cannabinoidi e altre droghe. I cannabinoidi inibiscono/rallentano il metabolismo CYP450-mediato di alcuni farmaci, e l’assorbimento di altri e possono anche aumentare la penetrazione di alcuni farmaci nel cervello. Se i cannabinoidi inoltre migliorano la penetrazione degli oppioidi nel cervello negli esseri umani, questo potrebbe costituire un meccanismo farmacocinetico per migliorare gli effetti analgesici degli oppioidi. I cannabinoidi hanno dimostrato di inibire il metabolismo di taluni altri farmaci sia in vitro che in vivo. THC hanno dimostrato rallentare la motilità gastrointestinale, rallentando l’ assorbimento di farmaci somministrati oralmente come pentobarbital o etanolo. THC ha anche dimostrato di rallentare l’assorbimento intranasale di cocaina negli animali. Nel caso della morfina, si è rilevato che durante il trattamento con la cannabis si ha una riduzione della massima concentrazione plasmatica che è probabilmente dovuta all’assorbimento ritardato di morfina, presumibilmente a causa di rallentato motilità gastrointestinale indotto dai cannabinoidi. Perché un tale effetto non è stato riscontrato per l’ossicodone non è chiaro. I meccanismi mediante il quale la cannabis aumenta gli effetti analgesici degli oppioidi potrebbero essere farmacocinetici e/o farmacodinamici. Questo è il primo studio umano per dimostrare che per via inalatoria la cannabis aumenta in modo sicuro gli effetti analgesici degli oppioidi. Questi risultati mostrano che i soggetti con dolore cronico possono essere trattati con una dose inferiore di oppioidi se alla terapia viene aggiunta la cannabis, riducendo così gli eventi avversi degli oppioidi quali sedazione e nausea.

Conclusioni
In generale, gli esperti non hanno osservato cambiamenti della concentrazione plasmatica di oppioidi dopo la somministrazione di cannabis. Solamente nei pazienti in terapia con morfina è stata osservata una lieve diminuzione dei livelli dell’oppioide nel plasma dopo la somministrazione della cannabis. Tuttavia, contrariamente a quanto atteso, nei pazienti in terapia con morfina, nonostante la riduzione dei livelli dell’oppioide, il sollievo dal dolore era superiore dopo la somministrazione della cannabis. Questi risultati mostrano che i soggetti con dolore cronico possono essere trattati con una dose inferiore di oppioidi se alla terapia viene aggiunta la cannabis, riducendo così gli eventi avversi degli oppioidi.
Lo studio come ammettono gli stessi autori ha alcune limitazioni. Il numero di partecipanti era relativamente piccolo. Rispetto alla valutazione del dolore, lo studio non era controllato con placebo e quindi non è possibile escludere la possibilità che l’analgesia alla cannabis era un effetto placebo. La cannabis somministrata per via inalatoria, offre livelli di THC e altri cannabinoidi simili a quelli della cannabis fumata senza esporre l’utente ai prodotti di combustione delle sigarette, che potrebbero influenzare il metabolismo e l’assorbimento polmonare di altre droghe. I cannabinoidi somministrati per via orale per effetto di primo passaggio dei nel fegato, potrebbero avere effetti sul metabolismo degli oppioidi diverso da quelli causati da cannabis vaporizzata. Pertanto, ulteriori ricerche sono necessarie per determinare come i diversi sistemi di somministrazione di queste sostanze influenzano il metabolismo di oppioidi e altre droghe.

Commentoed importanza per la Medicina Generale
Le aree del sistema nervoso centrale deputate al controllo del dolore sono molto ricche di recettori per i cannabinoidi e la stimolazione di questi recettori attiva un circuito che riduce il dolore. L’attività terapeutica che viene attribuita ai cannabinoidi spazia dalla terapia del dolore acuto e cronico al trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia. La marijuana viene proposta anche come stimolante dell’appetito in pazienti affetti da AIDS, per il trattamento dell’emicrania, dell’epilessia e dei disordini del movimento associati al morbo di Parkinson, per ridurre la pressione intraoculare nel glaucoma e nel trattamento della spasticità muscolare associata a sclerosi multipla o a danno spinale. Con il DM 18 aprile 2007 sono stati inseriti nella Tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope due farmaci derivati dalla cannabis, il Delta-9-tetraidrocannabinolo ed il Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (Dronabinol). Inoltre, nella stessa tabella, è stato inserito un farmaco cannabinoide di sintesi, il Nabilone.
L’introduzione dei cannabinoidi nella Tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope rende possibile utilizzarli nella terapia farmacologica (terapia del dolore, sclerosi multipla) e crea le basi normative per autorizzarli all’immissione in commercio nel mercato italiano. Si ricorda, a tal proposito, che allo stato attuale non ancora sono presenti nel mercato nazionale medicinali a base di Delta-9-tetraidrocannabinolo, di Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (Dronabinol) e di Nabilone autorizzati all’immissione in commercio e cioè essi non sono reperibili nelle farmacie aperte al pubblico. I medici che ritengono di dover sottoporre i propri pazienti a terapia farmacologica con derivati della cannabis devono richiederne l’importazione dall’estero all’Ufficio Centrale Stupefacenti del Ministero della Salute. Talvolta tali medicinali sono indispensabili per soddisfare le necessità terapeutiche di particolari categorie di malati affetti da patologie quali tumori, sclerosi multipla,nonché per le esigenze operative di ospedali e case di cura, Per questo motivo l’Ufficio centrale stupefacenti rilascia, su richiesta del medico curante (medico di medicina generale o specialista) o del medico ospedaliero, effettuata per il tramite delle aziende sanitarie locali o delle farmacie ospedaliere, autorizzazioni per l’importazione di medicinali stupefacenti .Migliaia di persone sofferenti non godono di un libero accesso ai farmaci e sono costrette a lunghe trafile tra mille ostacoli burocratici per esercitare un loro diritto fondamentale: quello alla cura. Per ottenere farmaci cannabinoidi la procedura è macchinosa anche se è stata facilitata dalla legge del 2007 che consente di ottenerli in una farmacia ospedaliera per l’impiego all’interno dell’ospedale. Abbiamo detto che a tutt’oggi, questi farmaci devono essere ordinati dall’estero tramite un medico che deve compilare la richiesta di importazione all’Ufficio Centrale Stupefacenti del ministero. Di fatto è difficile trovare medici che li prescrivano perché c’è ancora qualche resistenza da parte della categoria. E succede anche di avere difficoltà nell’ottenere l’autorizzazione una volta ottenuto il consenso del medico. Pertanto sono necessarie regole comuni in tutto il territorio italiano per il riconoscimento e la regolamentazione all’accesso ai derivati medicinali della pianta di cannabis e degli analoghi sintetici – sanciti dal DM dell’aprile 2007 – La fruizione della terapia è ormai formalmente un dato acquisito, ma occorrono delle singole leggi regionali in grado di applicare le norme quadro nazionali. a consentire che la prescrizione dei farmaci per il trattamento del dolore venga effettuata nell’ambito della disciplina del Servizio sanitario nazionale. Il MMG deve conoscere l’efficacia e le modalità prescrittive dei cannabinoidi e le loro principali indicazioni. E’ interessante per il MMG conoscere le basi della terapia multimodale che in caso di dolore difficile possa permettergli di associare più farmaci per ottenere un soddisfacente sollievo del dolore con minori effetti collaterali. Chiaramente, occorreranno ulteriori studi su popolazioni più estese e sulla sicurezza del trattamento a lungo termine.