[Numero 7 - Articolo 2. Ottobre 2006] Raccomandazioni sull’uso del Pregabalin da parte di Scottish Medicines Consortium

Segue la raccomandazione dettagliata su questo prodotto.
Indicazione
Per il trattamento del dolore neuropatico periferico nei pazienti adulti.

Informazioni posologiche
Inizialmente 150mg/die, poi incremento a 300mg/die dopo 3-7 giorni secondo risposta e tollerabilità individuali, ulteriore incremento all’occorrenza fino ad una dose massima di 600 mg/die dopo ulteriori 7 giorni. La dose giornaliera può essere suddivisa in due o tre somministrazioni refratte.

Data di immissione sul mercato nel Regno Unito
Luglio 2004

Farmaci di Confronto
Gabapentin è registrato per il trattamento del dolore neuropatico e Carbamazepina per il trattamento del dolore parossistico della nevralgia del trigemino. Questi sono i due principali farmaci di confronto autorizzati del Pregabalin. Amitriptilina è comunemente impiegata nel trattamento del dolore neuropatico, ma non è registrata per questa indicazione. Una formulazione per uso topico di Capsaicina è indicata per alleviare i sintomi della nevralgia associata ad infezioni da herpes zoster dopo guarigione delle lesioni aperte e per il trattamento sintomatico della neuropatia diabetica dolorosa (sotto supervisione di uno specialista ospedaliero).
Costi dei farmaci di confronto di rilievo

* Qualsiasi dose di Pregabalin (150-600mg/die) prescritta in due somministrazioni refratte costa £64,40 per 28 gg. e prescritta in tre somministrazioni refratte costa £96,60 per 28 gg.
** Prezzi basati su Gabapentin capsule da 300mg secondo tariffario dell’aprile 2006
*** I costi della Capsaicina sono calcolati presupponendo che un tubo da 45g che costa £10.63 duri 28 giorni.

Sintesi delle prove di efficacia comparativa
Pregabalin è un farmaco anti-epilettico che riduce l’eccitabilità dei neuroni centrali legandosi ad una subunità ausiliaria di un canale del calcio ad apertura voltaggio-dipendente nel sistema nervoso centrale.
Esso inoltre riduce il rilascio di diversi neurotrasmettitori fra cui glutammato, noradrenalina e sostanza P, ma l’importanza di questi ultimi effetti non è nota.
I dati inizialmente sottoposti all’attenzione dello Scottish Medicines Consortium (SMC) derivavano da dieci studi in doppio cieco. Cinque studi avevano reclutato pazienti con emoglobina glicata (HbA1C) inferiore o pari a 11 ed una poli-neuropatia sensitivo-motoria distale simmetrica da più di un anno e meno di cinque anni in tre studi. Quattro studi avevano reclutato pazienti con nevralgia post-erpetica della durata superiore o pari a 3 mesi e sei mesi dall’avvenuta guarigione cutanea. Un ulteriore studio in doppio cieco aveva reclutato pazienti con o neuropatia periferica diabetica o nevralgia post-erpetica.
In tutti gli studi i pazienti avevano uno score pari o superiore a 40mm alla scala visiva analogica del questionario McGill per il dolore in versione abbreviata (SF-MPQ) e durante la settimana precedente la randomizzazione avevano almeno quattro punteggi giornalieri del dolore superiori o pari a 4 valutati con una scala a 11 punti (dove 0 equivale a nessun dolore e 10 al massimo dolore possibile).
I pazienti venivano randomizzati a placebo o Pregabalin e uno studio prevedeva Amitriptilina come uno dei bracci di terapia attiva.
L’endpoint primario, cioè lo score medio settimanale del dolore (valutato per mezzo della scala di Likert a 11 punti) veniva confrontato nella popolazione intention-to-treat fra placebo e trattamenti attivi mediante analisi della covarianza, che aggiustava per lo score medio settimanale del dolore al punto di partenza.
Nel trial con farmaco di confronto attivo, il Pregabalin alla dose giornaliera di 600 mg non era associato ad una differenza significativa rispetto al placebo nell’analisi primaria dei punteggi del dolore all’endpoint. La differenza fra Amitriptilina 75mg/die e placebo era significativa. Questo andamento si ripeteva in due analisi supplementari dei punteggi del dolore ed in un certo numero di endpoint secondari, tra cui la proporzione di pazienti che ottenevano una risposta (riduzione pari o superiore al 50% dei punteggi del dolore) e l’impressione complessiva del medico e del paziente sul dolore. In nessuna analisi di endpoint il risultato era significativo per Pregabalin e non per Amitriptilina.
Pregabalin alla dose di 300 e 600mg era associato con punteggi medi settimanali del dolore all’endpoint significativamente più bassi rispetto a al placebo in tutti gli altri studi, fatta eccezione per la dose di 300mg in uno studio su pazienti con neuropatia diabetica durato 12 settimane. I punteggi medi settimanali con Pregabalin alla dose di 150 mg erano generalmente più bassi che con placebo, ma le differenze fra questo dosaggio e il placebo non erano coerentemente significative. In questi studi, venivano considerati responder quei pazienti che avevano una riduzione del 50% del punteggio medio settimanale del dolore al confronto con il (punto di partenza) punteggio del dolore registrato all’inizio dello studio. Per questo endpoint secondario l’andamento era analogo.
La re-sottomissione e l’IRP (Independent Revision Panel) contengono dati aggiuntivi di un’analisi ad interim a 15 mesi di uno studio di sicurezza open-label ancora in corso.
I pazienti avevano partecipato a precedenti studi su Pregabalin e avevano uno score pari o superiore a 40mm sulla VAS, a 100mm del SF-MPQ ed erano intolleranti o avevano riscontrato mancanza di efficacia dopo un periodo pari o superiore a due settimane di dosi perlomeno minime di antidepressivi triciclici, gabapentin o altri farmaci di terza linea. A questi pazienti veniva somministrato Pregabalin alla dose di 150-600mg/die e potevano continuare ad essere trattati con altri analgesici, compresi quelli che potrebbero non aver assicurato un adeguato controllo del dolore in precedenza, con titolazione per l’ottimizzazione del controllo del dolore a discrezione del medico ricercatore. Pregabalin veniva sospeso ogni trimestre per un periodo compreso fra 3 e 28 giorni fino al peggioramento del dolore per poi essere reintrodotto in terapia. Se il dolore non riprendeva o peggiorava solo di poco, il paziente veniva sospeso dallo studio. I dati di analisi ad interim su 45 pazienti con neuropatia periferica diabetica dolorosa e 36 pazienti con nevralgia post-erpetica indicano che i punteggi medi di misurazione del dolore mediante SF-MPQ diminuivano all’endpoint, al confronto con i valori al punto di partenza, rispettivamente da 73 a 47 mm e da 75 a 51 mm.
Una review sistematica pubblicata, che era nuova per l’IRP, calcola il numero dei pazienti che è necessario trattare (NNT) per ottenere una riduzione del 50% dei punteggi del dolore e i numeri necessari per osservare un evento sfavorevole in più rispetto ai trattamenti di confronto (NNH) e usa questi valori come base per un algoritmo di terapia evidence-based. Vengono inclusi dati derivanti da cinque degli studi su Pregabalin sopra menzionati: tre nella neuropatia periferica diabetica dolorosa e due nella nevralgia post-erpetica. Gli Autori riportano un NNT combinato in entrambi i modelli di dolore per Pregabalin alle dosi di 150-600mg/die pari a 4,2 (3,4-5,4). La review riporta che questo dato è simile all’NNT di 5,1 (4,1-6,8) per Gabapentin valutato a tutti i dosaggi e in tutti i modelli di dolore. L’NNH per Pregabalin era considerato rappresentare una percentuale relativamente elevata di sospensione della terapia ed era 11,7 (8,3-19,9) al confronto con 26,1 (14,1-170) per Gabapentin.
Per un algoritmo terapeutico del dolore neuropatico periferico basato sulla riduzione del dolore, gli NNT sono i più bassi per gli antidepressivi triciclici, seguono gli oppiacei, poi Tramadolo, poi Gabapentin/Pregabalin
La sottomissione all’IRP fornisce anche altre prove di supporto in forma di risultati di audit clinici e testimonianze di clinici.
Sintesi delle prove sulla sicurezza comparativa
Pregabalin è comunemente associato ad eventi avversi a carico del sistema nervoso centrale analoghi a quelli di molti farmaci antiepilettici. Non è metabolizzato in vivo e viene eliminato dalla circolazione sistemica primariamente per escrezione renale del farmaco immodificato. Non si lega alle proteine plasmatiche e non induce né inibisce enzimi epatici. Pertanto non ci si aspetta che induca o subisca interazioni farmacocinetiche epatiche e non si è dimostrato interagire con altri farmaci antiepilettici o contraccettivi orali. Analogamente, anche Gabapentin è eliminato per via renale e non induce enzimi epatici né interagisce con altri antiepilettici o contraccettivi orali. Carbamazepina, per contro, è metabolizzata da enzimi epatici e ne induce la produzione e, pertanto, può essere implicata in interazioni farmacocinetiche epatiche.
Sintesi degli argomenti di efficacia clinica
Non vi sono studi di confronto diretto fra Pregabalin e Gabapentin, nel trattamento del dolore neuropatico e pertanto l’efficacia relativa è incerta. Inoltre, i dati su pazienti che non rispondono a Gabapentin sono limitati, poiché molti degli studi in doppio cieco escludevano pazienti con precedente mancata risposta a Gabapentin a dosi pari o superiori a 1200mg/die. Poiché si ritiene che i due farmaci (sono ritenuti agire) agiscano allo stesso modo, questa esclusione potrebbe influire favorevolmente sui risultati ottenuti negli studi con Pregabalin. I dati presentati alla re-sottomissione e al IRP includono risultati provvisori di un trial open label in pazienti intolleranti o refrattari ad altre terapie. Benché indichino una riduzione del dolore con Pregabalin, questi dati sono di difficile interpretazione a causa di un certo numero di fattori limitanti. Lo studio era descrittivo, senza test statistici per la valutazione dell’efficacia, i pazienti potevano continuare il trattamento con altri farmaci analgesici titolati per ottimizzare il controllo del dolore. Risultati da una nuova review sistematica sembrano suggerire un’efficacia paragonabile a quella di Gabapentin. La candidatura da parte del produttore punta all’approvazione di Pregabalin in pazienti che non rispondono ad Amitriptilina e Gabapentin. Tuttavia, sono necessari dati controllati per stabilire la sua collocazione in questa popolazione di pazienti.

Sintesi delle prove comparative di economia sanitaria
Il produttore presenta un’analisi del trial randomizzato misto fra pazienti con nevralgia post-erpetica e pazienti con neuropatia diabetica periferica dolorosa. Il produttore analizza all’interno di questo trial il braccio con dosaggi flessibili, basandosi sull’argomento che questo rappresenti l’implementazione clinica più probabile. L’analisi viene presentata col presupposto che il gruppo di pazienti sia stato già trattato, e senza successo, con Amitriptilina e Gabapentin e altri trattamenti di terza linea. Ne consegue che il termine di confronto appropriato con cui paragonare Pregabalin in questo gruppo di pazienti sarebbe il placebo.
Le riduzioni medie settimanali dei punteggi del dolore nel braccio a dosaggio flessibile e nel braccio con placebo vengono applicate alla popolazione dei pazienti, attribuendo una riduzione percentuale comune a tutti i pazienti in un dato braccio per una determinata settimana. La distribuzione iniziale dei punteggi del dolore all’interno di questa popolazione di pazienti è tratta da uno studio esterno, separato, anziché dal trial stesso. I punteggi del dolore che risultano sono mappati a valori di utilità mediante l’impiego di una funzione di mappatura tratta dallo stesso studio esterno sul dolore (non si capisce). I valori attribuiti erano:

• nessun dolore o dolore lieve 0,69
• dolore moderato 0,46
• dolore severo 0,16

Venivano considerati solamente i costi farmaceutici diretti, non essendo tenuti in nessuna considerazione gli eventi avversi. Questo conduce al risultato di un costo-efficacia stimato di £ 8.800 per i pazienti con nevralgia post-erpetica e £16.300 per i pazienti con neuropatia diabetica periferica dolorosa. Questa analisi suscita una serie di perplessità:

• L’analisi economica è incentrata su un singolo trial. Mentre altri trial vengono impiegati per le analisi di sensibilità, ci si focalizza sulla somministrazione bis in die. Tuttavia, vengono rigettati i risultati di un trial con posologia di tre volte al giorno, benché esso sia di ragionevoli dimensioni e durata. L’efficacia clinica in questo trial al confronto col placebo sembra essere leggermente inferiore del trial impiegato per il caso-base.
• Dati sulla qualità di vita venivano raccolti in tutti I trial, ma non venivano utilizzati affatto come informazioni per l’analisi. In particolare, dati del questionario Euroqol a cinque dimensioni (EQ-5D) venivano raccolti nel trial utilizzato per caso-base, ma non mostravano differenze statisticamente significative per tutte le cinque dimensioni fra il braccio placebo e quello a dosaggio flessibile.
• L’approccio per modello adottato è una trasposizione dalla presentazione originaria. Questo tipo di approccio era in qualche misura necessario per facilitare il confronto indiretto con un trattamento di confronto attivo. Ma dal momento che il trattamento di confronto corrente è il placebo del trial con Pregabalin, non è chiaro se l’approccio a modello rimane giustificato. Ci si sarebbe aspettato che venissero presentati dati sui punteggi del dolore a livello dei singoli pazienti, piuttosto che riduzioni medie settimanali, e dati sulla qualità della vita.
• Non è chiaro in che misura i risultati del trial siano applicabili a quei pazienti che non hanno riposto ad Amitriptilina, Gabapentin e altri trattamenti di terza linea. L’efficacia in questo gruppo di pazienti non è stata dimostrata. Ne consegue che il vantaggio di Pregabalin in termini di costi-benefici non è dimostrato.

Partecipazione di pazienti e pubblico
Sottoposto al Gruppo di Interesse Pazienti “The Neuropathy Trust”
Sottoposto al Gruppo di Interesse “Pain Concern”
Corrispondenza da “Action on Pain”

Impatto sul budget
Il produttore stima che, nell’ambito del NHS, 1.330 pazienti vadano incontro ad insuccesso terapeutico con Amitriptilina, Gabapentin e altri trattamenti di terza linea e siano pertanto elegibili per una terapia con Pregabalin. Sulla base dello studio open-label, si stima che fra questi pazienti 678 (51%) non risponderebbero alla terapia e sospenderebbero la terapia dopo un mese. I rimanenti 652 pazienti continuerebbero la terapia. Calcolando che il 76% riceverebbero due somministrazioni al giorno e il 24% tre somministrazioni al giorno, questo porta ad un costo medio giornaliero del farmaco di £2,58 al giorno e ad un costo farmaceutico diretto di £650.000 durante il primo anno.
Linee-guida e protocolli
Nel 2001 la pubblicazione dello Scottish Intercollegiate Guidelines Network (Rete Interdisciplinare Scozzese per le Linee-Guida, SIGN) numero 55: “Gestione del Diabete” annota che esistono buone prove che gli antidepressivi triciclici Amitriptilina, Imipramina, Desimipramina, l’anticonvulsivante Carbamazepina e la Capsaicina per uso topico sono più efficaci del placebo nel ridurre i sintomi della neuropatia diabetica dolorosa. Gabapentin è superiore al placebo nella neuropatia diabetica dolorosa e un trial indica che ha minori effetti collaterali degli antidepressivi triciclici. Viene raccomandato che gli antidepressivi triciclici vengano usati come terapia di prima linea nella neuropatia diabetica dolorosa. Anche Gabapentin viene raccomandato nella neuropatia diabetica dolorosa ed è associato a meno effetti collaterali rispetto agli antidepressivi triciclici e agli anticonvulsivanti più vecchi. Capsaicina per uso topico dovrebbe essere presa in considerazione allo scopo di alleviare il dolore neuropatico localizzato.

Il National Institute for Health and Clinical Excellence (Istituto Nazionale per la Salute e l’Eccellenza Clinica, NICE), linea-guida numero 15, Diabete tipo 1: “Diagnosi e Trattamento del Diabete di Tipo 1 nell’Adulto” raccomanda che la neuropatia diabetica dolorosa venga inizialmente trattata con analgesici semplici (Paracetamolo, ASA) e misure locali (archetti alzacoperte), che non dovrebbero essere mantenuti se inefficaci. Il successivo passo è una dose bassa fino a media di un farmaco antidepressivo triciclico temporizzato in funzione dei sintomi, con la spiegazione che si tratta di un tentativo terapeutico. Questo può essre seguito da un tentativo con Gabapentin in dose crescente fino alla massima tollerata o almeno 1800mg/die. Se Gabapentin fallisce, Carbamazepina e Fenitoina rappresentano scelte alternative. In presenza di dolore cronico e continuativo, sono da considerare l’analgesia con oppiacei e l’invio ad un sevizio di terapia del dolore. Nel febbraio 2006, L’NHS Qualità Improvement Scotland pubblicava una dichiarazione di best practice sulla gestione del dolore cronico negli adulti. Questa suggeriva di considerare gli anticonvulsivanti nella terapia del dolore con le prove annotate per Gabapentin.
Informazioni aggiuntive
Nel febbraio 2005, dopo valutazione di una presentazione completa per l’approvazione, il SMC ha emesso parere favorevole a che venisse ammesso l’uso di Pregabalin per un uso limitato all’interno del NHS Scotland come terapia aggiuntiva in adulti con convulsioni parziali con o senza generalizzazione secondaria. La topaia dovrebbe essere instaurata solo da medici con adeguata esperienza nella terapia dell’epilessia e dovrebbe essere usato principalmente in pazienti che non abbiano tratto beneficio dalla terapia con un anticonvulsivante più vecchio, quale Carbamazepina o Valproato sodico, o nei quali questi farmaci siano inadatti a causa di controindicazioni, interazioni o scarsa tollerabilità.
Nel febbraio 2005, dopo valutazione di una presentazione completa per l’approvazione, il SMC
Ha emesso parere che non sia raccomandato un impiego di Pregabalin nell’ambito del NHS Scotland per il trattamento del dolore neuropatico nell’adulto. Non sono stati dimostrati vantaggi comparativi clinici e di costo-efficacia. Sono necessari ulteriori dati controllati per definire la sua collocazione nell’ambito della terapia di pazienti refrattari o intolleranti ad altri trattamenti farmacologici.
Nell’agosto 2005, dopo rivalutazione di una nuova presentazione completa per l’approvazione, il SMC ha nuovamente emesso questo parere riguardo la trattamento del dolore neuropatico periferico dell’adulto.
Contesto della raccomandazione
Nessuna parte della presente raccomandazione può essere usata senza citare integralmente l’intera raccomandazione. Questo parere rappresenta il punto di vista dello Scottish Medicines Consortium e vi si è giunti dopo un’accurata considerazione e valutazione delle prove disponibili. Viene fornita per informare le considerazioni dei Drug & Therapeutics Committees (Comitati di Area su Farmaci e Terapie) e le Commissioni del NHS in Scozia che determinano i farmaci per l’impiego territoriale o l’inclusione di essi nei prontuari locali.
Il presente parere non annulla la responsabilità individuale dei professionisti sanitari di prendere decisioni nell’esercizio del loro giudizio clinico nelle situazioni dei singoli pazienti, in consultazione con il paziente e/o con il suo tutore o con chi se ne prende cura.
Questa valutazione è basata su dati proposti dalla compagnia richiedente fino al 2 maggio 2006 incluso. I prezzi indicati per i farmaci erano quelli vigenti al momento in cui la documentazione veniva sottoposta alla considerazione del SMC.
I riferimenti bibliografici di seguito riportati venivano forniti al momento della presentazione della documentazione. Quelli ombreggiati in grigio sono supplementari a quelli forniti con la presentazione della documentazione.