[Numero 73. Agosto 2013] Terapia della neuropatia diabetica

Review introduzione

La neuropatia diabetica comprendei disturbi dei nervi periferici causati dalla malattia diabetica e non da altre cause; tale neuropatia in generale può essere suddivisa in forme simmetriche ed asimmetriche. Le forme asimmetriche comprendono le mononeuropatie degli arti superiori (sindrome del tunnel carpale, sindrome del tunnel cubitale e plessopatia brachiale), le paralisi dei nervi cranici (terzo e sesto), le mononeuropatie degli arti inferiori (paralisi del nervo peroneo), la plessoradicoloneuropatia diabetica lombosacrale (DLSPRN) e la radicolopatia del tronco. Le forme simmetriche comprendono la polineuropatia diabetica sensitivo motoria (DSP), la neuropatia delle piccole fibre della cachessia diabetica, la disautonomia diabetica e la neuropatia ipoglicemica.

La valutazione delle neuropatie asimmetriche richiede l’esclusione di diagnosi alternative quali gli aneurismi cerebrali per le neuropatie del terzo e del sesto nervo cranico e le stenosi del canale spinale per la plessoradicoloneuropatia diabetica lombosacrale Gli intrappolamenti dei nervi periferici come ad esempio la sindrome del tunnel carpale, sono più frequenti nei soggetti diabetici rispetto ai diabetici probabilmente a causa di meccanismi patologici intraneurali; la terapia di tali neuropatie può essere la stessa utilizzata nei pazienti non-diabetici anche se i risultati chirurgici nei diabetici sono inferiori rispetto a quelli che si ottengono nei pazienti non diabetici. La maggior parte delle altre mononeuropatie non compressive si risolvono spontaneamente con il tempo e nessun intervento terapeutico specifico è disponibile . E’ possibile che queste mononeuropatie siano causate da microvasculiti dei nervi.

Studi rigorosi non hanno dimostrato sino ad oggi l’efficacia dell’immunoterapia nella plessoradicoloneuropatia che attualmente non è consigliata. La presentazione clinica della cachessia diabetica è inconfondibile ed il trattamento consiste nel miglioramento dei valori glicemici, nel controllo del dolore, ed in un’adeguata idratazione e nutrizione. La disautonomia diabetica è trattata con terapia sintomatica dopo aver escluso altre patologie che possono causare identici quadri clinici. Il trattamento delle varie disfunzioni autonomiche richiede in genere la collaborazione con diverse figure specialistiche.

Polineuropatia sensitivomotoria diabetica

( Polineuropatia diabetica sensitivo-motoria simmetrica distale)

La polineuropatia sensitivomotoria rappresenta la forma più frequente di neuropatia diabetica. La diagnostica differenziale di tale neuropatia si pone con la polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante, con la neuropatia da carenza di vitamina B 12, con la paraprotidemia e con altre polineuropatie quali le forme familiari, tossiche, neoplastiche, ipotiroidee, uremiche ed alcoliche.

I sintomi neuropatici positivi di tale polineuropatia sono parestesie e dolore agli arti inferiori, spesso descritto come urente, iperestesia ed allodinia mentre quelli negativi comprendono intorpidimento, anestesia, perdita della sensibilità termica, andatura barcollante con frequenti cadute, lesioni traumatiche ai piedi che causano infezioni, ulcerazioni cause di amputazioni. E’ da sottolineare il fatto che un quarto dei pazienti presentano depressione persistente che richiede adeguato intervento. Uno studio condotto tra i pazienti affetti da polineuropatia diabetica dolorosa ha rilevato che il 60% delle consultazioni mediche sono correlate a tale situazione che comporta nell’86% dei pazienti limitazioni delle proprie attività. Uno studio condotto da Ziegler nel 2009 ha rilevato che questa polineuropatia è presente nel 27,6% dei pazienti diabetici e nel 13% dei pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio, rilevando quindi che anche lo stato pre-diabetico è associato con tale neuropatia.

Terapia della Polineuropatia Diabetica Sensitivomotoria (DSP)

Controllo metabolico del diabete ( modifica della malattia )

Il trattamento della Polineuropatia Diabetica Sensitivomotoria (DSP: Diabetic Sensorimotor Polyneuropathy) comprende la terapia antalgica ed il controllo metabolico del diabete. Attualmente la maggior parte degli studi sono orientati verso il trattamento del dolore. Molti studi indirizzati verso il controllo metabolico della malattia non hanno dimostrato l’efficacia di tale intervento. L’evidenza dell’efficacia del controllo metabolico della malattia sulla DSP emerge dallo studio DCCT ( Diabetes Control and Complications Trial ) che ha dimostrato che nei pazienti affetti da diabete tipo 1 il controllo glicemico intensivo riduce il rischio di DSP e ne arresta la progressione ma non ne causa la regressione.

Nel diabete di tipo 2 vi è una minore l’evidenza di efficacia del controllo glicemico intensivo. Lo studio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) ha rilevato solo minimi cambiamenti apportati dalla terapia intensiva condotta per 15 anni; in questo studio la polineuropatia diabetica sensitivomotoria (DPS) venne comunque valutata solo marginalmente e non furono rilevate in 15 anni di osservazione variazioni del riflesso achilleo e della disfunzione erettile tra i pazienti sottoposti a terapia intensiva rispetto a quella convenzionale. Nello studio Kumomoto la neuropatia neuropatia progredì meno nei diabetici di tipo 2 in terapia intensiva con target di emoglobina glicata < 6,5 rispetto al diabetici trattati convenzionalmente con emoglobina glicata > 7.

E’ sorta una certa preoccupazione inerente il controllo glicemico rigoroso nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 in quanto nello studio ACCORD nel gruppo dei pazienti sottoposto a trattamento intensivo è stato osservato un aumento del 20% della mortalità per tutte le cause (ACCORD Study Group et al., 2011) e lo studio è stato interrotto precocemente come conseguenza di questa scoperta inaspettata. I benefici i del controllo glicemico rigoroso nei pazienti con diabete di tipo 2 risultano pertanto meno convincenti.Esiste inoltre una crescente evidenza che altri fattori di rischio quali ipertensione, aumentato indice di massa corporea, dislipidemia, e fumo predispongono allo sviluppo di DSP (Tesfaye et al., 2005) per cui la correzione di questi fattori di rischio può costituire un intervento efficace nel controllo della neuropatia diabetica..

Diversi studi d’intervento che consideravano altri meccanismi patogenetici alla base della neuropatia diabetica non hanno raggiunto alcun risultato; le possibili cause del loro fallimento possono essere diverse: l’inclusione di pazienti con un buon controllo glicemico e dei fattori di rischio, trattamento più efficace del diabete durante gli studi, endpoints non sufficientemente sensibili e specifici, durata troppo breve degli studi con pochi soggetti arruolati, neuropatia troppo avanzata. E’certo che i nervi periferici nella malattia diabetica presentano un’alterata rigenerazione assonale e può essere che questo difetto impedisca qualsiasi recupero una volta stabilitasi una neuropatia assonale. Tuttavia, è anche importante sottolineare che “l’assenza di prove non è prova di assenza” e che trials clinici meglio progettati potrebbero rilevare modifiche della polineuropatia sensitivomotoria diabetica. Gli studi di intervento potrebbero inoltre necessitare di tempi lunghi fino a 5 anni (come nel DCCT) od 8 anni (come nel UKPDS) prima di dimostrare cambiamenti nella neuropatia diabetica. Inoltre dovrebbero essere svolti studi inerenti i processi di rigenerazione nervosa.

I pazienti con DSP devono essere molto attenti alla cura del piede, procedura che aiuta a ridurre i tassi di amputazione, devono praticare fisioterapia finalizzata al mantenimento dell’equilibrio e della deambulazione; anche gli esercizi di tai chi chuan possono essere utili a tale scopo. Le misure rivolte ad una grande attenzione verso l’utilizzo di adeguate calzature e l’evitamento di lesioni accidentali ai piedi risultano di grande beneficio nei pazienti che presentano riduzione della sensibilità ai piedi.

Controllo dei sintomi della neuropatia diabetica dolorosa ( PDN )

Il principale trattamento della neuropatia diabetica dolorosa (PDN) è rivolto verso il controllo del dolore. Non vi sono prove che la PDN risenta del miglioramento del controllo glicemico o dell’esercizio fisico. L’impulso nocicettivo doloroso attraverso le fibre sottili A”δ”e le fibre amieliniche C giunge al talamo ed alla corteccia cerebrale. La percezione del dolore non trova spiegazione solo nelle lesioni delle fibre nervose periferiche, ma anche nella modulazione dell’input nocicettivo da parte del midollo spinale e dei meccanismi cerebrali.. Il contesto (convinzioni, aspettative ed effetto placebo), l’atteggiamento cognitivo (maggiore vigilanza, attenzione e distrazione), il tipo di lesioni (nervi con sensibilizzazione periferica e centrale), il tono dell’umore (depressione ed ansia), ed i cambiamenti cerebrali strutturali e biochimici (degenerazione neurale, modifiche della neurotrasmissione e della neuroplasticità ) svolgono un ruolo importante nella percezione dell’entità del dolore percepito dai pazienti. Sistemi di misura di dolore devono essere impiegati in clinica per seguire i pazienti, quali ad esempio, la scala numerica ad 11 punti (da 0 per nessun dolore a 10 per il dolore massima possibile) . Oltre alla gestione del dolore, altre situazioni quali disturbi del sonno, limitazioni delle attività fisiche, disturbi dell’umore, e ridotta qualità della vita devono essere considerati nella cura globale del paziente in difficoltà con PDN.

Le aspettative dei pazienti devono essere attentamente valutate. Le terapie antalgiche disponibili nella PDN non eliminano completamente il dolore nella maggior parte dei pazienti e presentano effetti collaterali e di queste situazioni il paziente deve essere adeguatamente avvisato.

E’ stato dimostrato che una riduzione del dolore dal 30% al 50% deriva da un’impressione soggettiva di cambiamento del dolore da parte del paziente e pertanto l’obiettivo da raggiungere nella riduzione del dolore dovrebbe essere superiore almeno al 30%. Inoltre la maggior parte dei pazienti considerano lieve il dolore compreso tra 1 e 3 nella scala analogica ed in questi casi non è corretto intraprendere terapie antalgiche a causa dei possibili effetti collaterali.

Infine, la relazione medico-paziente gioca un ruolo importante nel ridurre il dolore, come mostrato in una serie di studi clinici condotti sul pregabalin in 550 pazienti trattati con placebo. Circa il 20% dei pazienti trattati con placebo ha riferito una riduzione del dolore maggiore del 50% e quasi il 40% dei pazienti una riduzione del dolore superiore al 30% durante lo studio; l’utilizzo dell’effetto “placebo” può essere quindi utile nella pratica clinica.

La tabella 1 fornisce una sintesi delle linee guida inerenti la terapia della Neuropatia Diabetica Dolorosa recentemente pubblicate basate sull’evidenza clinica e sulla rigorosa revisione sistematica della letteratura.

Sebbene queste linee guida forniscano le evidenze per l’utilizzo di diversi trattamenti, i medici devono modulare i loro interventi sui singoli pazienti in considerazione dello specifico contesto clinico. Per esempio, un paziente affetto da grave neuropatia diabetica dolorosa in assenza di altre patologie potrebbe essere trattato con pregabalin. Tuttavia se un paziente presenta oltre alla neuropatia diabetica dolorosa anche significativi edemi periferici , il i pregabalin non costituisce il farmaco di prima scelta in quanto presenta tra i suoi effetti collaterali l’edema periferico. Se un paziente presenta depressione associata a neuropatia diabetica dolorosa un antidepressivo come la duloxetina o la venlafaxina deve essere considerato quale trattamento iniziale in quanto sia la depressione che i sintomi dolorosi possono essere trattati con lo stesso farmaco.

Alcuni pazienti affetti anche da altre importanti patologie sistemiche e politrattati con farmaci orali possono presentare problemi in quanto tutti i farmaci impiegati nella neuropatia diabetica dolorosa presentano potenziali effetti negativi gravi. In questi pazienti la terapia topica o la stimolazione nervosa elettrica transcutanea possono essere considerati prima di qualsiasi farmaco orale. Come riportato dalle linee guida della Federazione Europea delle Società Neurologiche, la risposta al trattamento può variare in funzione dei differenti disordini neuropatici dolorosi e pertanto le tale dato dovrebbe essere ben considerato dalle linee guida.

Devono essere considerati alcuni aspetti nella terapia della neuropatia diabetica dolorosa. Questa è una malattia cronica, ma non è noto per quanto tempo il paziente deve essere trattato o quando è opportuno sospendere le terapie in quanto tutti gli studi sono stati condotti a breve termine. È possibile calcolare il numero necessario dei pazienti da trattare (NNT) , ma non numeri necessario per evidenziare i danni relativi ad ogni intervento perché le segnalazioni degli effetti collaterali segnalati in letteratura è insufficiente. Le dimensioni degli effetti degli interventi rispetto al placebo non sono di grandi dimensioni, le metodiche standardizzate per misurare il sollievo dal dolore e gli effetti collaterali non sono molto utilizzate ed il rapporto costo-efficacia di diversi trattamenti non è considerato. Studi di confronto tra i diversi interventi non sono disponibili ed i meccanismi di sollievo dal dolore per molti interventi non è conosciuto. In molti pazienti il dolore non è completamente controllato, solo una parte di questi risponde ai diversi interventi e non è disponibile una forte evidenza di beneficio per i trattamenti di associazione.

Devono essere condotti molti studi per risolvere importanti problemi inerenti la gestione della neuropatia diabetica dolorosa anche se sono disponibili opzioni di trattamento efficaci.

Commento all’articolo

In questo articolo vengono esaminate le varie forme di neuropatia diabetica e soprattutto le diverse opzioni terapeutiche disponibili nella Polineuropatia Diabetica Sensitivomotoria che, secondo gli studi riportati dall’Autrice dell’articolo è presente nel 27,6% dei diabetici e, dato ancora più rilevante, già nel 13% dei soggetti che presentano solo alterata tolleranza al glucosio. L’autrice sottolinea inoltre che circa l’86% dei pazienti affetti da tale complicanza diabetica presenta limitazioni delle proprie attività. Vengono esaminate le varie opzioni terapeutiche disponibili nella neuropatia diabetica dolorosa basate sull’evidenza clinica e sulla rigorosa revisione sistemica della letteratura ma viene ben precisato che ogni decisione clinica deve essere presa in base al preciso contesto clinico del paziente.

Importanza per la Medicina Generale

Come è ben noto la malattia diabetica è largamente rappresentata tra i pazienti del Medico di Medicina Generale e la complicanza neuropatica non è infrequente. Viene ribadita nell’articolo l’importanza dell’accurata cura del piede, uno dei compiti di pertinenza del Medico di Medicina Generale, l’efficacia relativa della terapia antalgica che deve essere personalizzata sul paziente, la necessità di monitorizzare l’entità del dolore ed il ruolo che rivestono nella percezione del dolore le aspettative del paziente, il suo atteggiamento cognitivo, l’effetto placebo e la relazione medico-paziente.