[Numero 76. Novembre 2013] Fentanil spray sublinguale in dose singola per il “breakthrough cancer pain”

Introduzione
Nei pazienti oncologici , nonostante la diffusione delle linee guida dell’OMS e i progressi fatti in questo campo, la gestione del dolore da moderato a severo rimane ancora una sfida. Nonostante l’utilizzo di oppioidi, previsto dalla scala a 3 gradini dell’OMS per i pazienti che non rispondono al trattamento con altri analgesici, il breakthrough cancer pain (BTcP) rimane un problema comune e scarsamente menzionato nella scala analgesica. Il BTcP è stato definito come “esacerbazione transitoria del dolore, che insorge spontaneamente o in relazione a stimoli specifici, prevedibile o non prevedibile, nel paziente oncologico il cui dolore di base è relativamente stabile e adeguatamente controllato da terapia con oppiacei”. Gli episodi sono spesso di intensità severa, raggiungono il picco massimo in circa 3 minuti e hanno una durata inferiore ai 30 minuti, con frequenza variabile e dolore lancinante, più comuni in pazienti con malattia avanzata. Si associano a una riduzione della qualità di vita, con implicazioni fisiche (sonno, funzionalità), psicologiche (ansia, difficoltà di concentrazione), sociali (incapacità di prendere parte alle attività della vita quotidiana, incapacità di lavorare). Questa rassegna focalizza le attuali strategie terapeutiche per il BTcP, con particolare riguardo alla più nuova formulazione rapida di fentanil, ossia il fentanil spray sublinguale.

Oppioidi e gestione del BTcP
Anche se le formulazioni orali tradizionali di oppioidi quali la morfina sono state fino ad oggi il fondamento della terapia del BTcP, la loro efficacia risulta limitata dalla relativa lentezza con cui inducono l’analgesia ( ≥30 minuti), dal necessario passaggio metabolico epatico (che ne riduce la biodisponibilità), dalla lunga durata di azione (che aumenta il rischio di eventi avversi) e dalla variabilità nell’assorbimento. Inoltre, le formulazioni orali non sono l’ideale in pazienti con nausea, vomito o disfagia. Il fentanil, agonista sintetico selettivo dei recettori μ degli oppioidi, 80-100 volte più potente della morfina, altamente lipofilo per cui attraversa velocemente la barriera emato-encefalica, ha un’emivita relativamente breve (da 1,6 a 6 ore) Le varie formulazioni differiscono in farmacocinetica e modalità di somministrazione ma hanno in comune l’azione rapida e la breve durata. dell’analgesia, quindi, rispetto agli oppioidi tradizionali, il fentanil è quello che meglio si presta al trattamento degli episodi di BTcP. Dopo l’approvazione della formulazione spray sublinguale, avvenuta nel gennaio 2012, ora negli USA sono disponibili sei formulazioni di fentanil ad azione rapida: pastiglie transmucosali, compresse solubili sublinguali, compresse, film buccale solubile, spray nasale e spray sublinguale.

Confronto fra le formulazioni disponibili di fentanil ad azione rapida
Sebbene ciascuna formulazione sia dimostrata efficace nel trattamento del BTcP, ognuna di esse presenta vantaggi e svantaggi.
Ogni tipo di fentanil deglutito con la saliva segue un primo passaggio epatico, che ne riduce la biodisponibilità.

Il fentanil citrato orale transmucosale (OFTC) richiede impegno da parte del paziente per controllarne l’assunzione, con conseguente variabilità sia nell’ingestione che nell’assorbimento del dosaggio idoneo di principio attivo. Ciascuna dose di OFTC contiene 2 grammi di zucchero e l’uso prolungato potrebbe aumentare il rischio di deterioramento dei denti e di carie.

Il fentanil solubile sublinguale si disintegra rapidamente e presenta una biodisponibilità del 54%. La compressa deve restare sotto la lingua e il paziente dovrebbe evitare di deglutire durante la somministrazione.

Il fentanil compresse orosolubili ha una maggiore biodisponibilità (65% contro il 50%) ma richiede dai 14 ai 25 minuti per disintegrarsi totalmente e circa il 50% viene deglutito con la saliva.

Il fentanil in film solubile non richiede impegno da parte del paziente, ma ha bisogno di circa 30 minuti per sciogliersi completamente e il 49% viene deglutito con la saliva.

Il fentanil spray nasale potrebbe dimostrarsi utile in pazienti con nausea o vomito anche se alcuni pazienti non gradiscono questa via di somministrazione e problemi coesistenti nasali potrebbero complicarne l’utilizzo.

La formulazione spray sublinguale richiede un impegno minimo da parte del paziente , viene deglutita in minima quantità, fornendo un’utile alternativa allo spay intranasale, sebbene debba essere usata con attenzione nei pazienti con mucositi di ≥2 grado a meno che i benefici non siano superiori ai possibili danni da aumentata esposizione.

Sebbene ognuna delle linee guida esistenti sul trattamento del dolore da cancro raccomandino l’utilizzo di oppioidi ad azione rapida quando l’escerbazione del dolore non dipende dall’inadeguatezza della terapia di fondo, nessuna di esse si occupa direttamente del BTcP. Le più recenti, formulate specificamente per il trattamento del BTcP dal “Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland “ , forniscono raccomandazioni basate su evidenze limitate e suggeriscono solo strategie generali, ma indicano l’uso di oppioidi come trattamento di prima scelta, facendo notare che formulazioni orali non sono ottimali a causa dell’azione non rapida e della lunga durata dell’analgesia indotta, e che le formulazioni ad azione rapida, le transmucosali (sublinguali, buccali, intranasali, polmonari), potrebbero essere più appropriate. È chiaro che sono necessari ulteriori studi sul trattamento del BTcP e linee guida di trattamento che siano basate sull’evidenza e che siano definitive. Le opzioni terapeutiche del BTcP devono ottimizzare i benefici e minimizzare i rischi per ogni paziente, poiché, come per tutti gli oppioidi, anche le formulazioni ad azione rapida presentano un rischio per abuso, dipendenza e diversione. Esso non dovrebbe essere ignorato, visto che il cancro non viene più considerato una malattia terminale, perciò ogni paziente va monitorato per i rischi connessi al trattamento.
Nel tentativo di mitigare il rischio di uso non appropriato, abuso, dipendenza, overdose e altre complicanze dovute ad erroneo uso di farmaci oppioidi, la FDA ha formulato, per le formulazioni di fentanil ad azione rapida, un “ Risk Evaluation and Mitigation Strategy” (REMS) simile a quello esistente per gli oppioidi a lento rilascio utilizzati nel dolore cronico. I REMS sono stati disegnati per prescrittori e farmacisti e raccomandano la selezione e l’educazione dei pazienti sull’uso corretto, la conservazione e la disponibilità degli oppioidi forti.

Fentanil spay sublinguale nel BTCP
Approvato dalla FDA nel 2012 in pazienti adulti già in trattamento con oppioidi per il dolore oncologico di base, è disponibile in dosaggi di 100, 200, 400, 600, 800 μg. La modalità di somministrazione offre alcuni vantaggi sulle altre vie di assunzione:

Il fentanil sublinguale spray produce una rapida analgesia in parte perchè la formulazione liquida non ha bisogno di disintegrazione come la compressa e permette la distribuzione uniforme del principio attivo sulla mucosa, in parte perchè lo spray sublinguale è costituito dalla formulazione non ionizzata di fentanil che, insieme alla sua lipofilia, ne massimizza l’assorbimento attraverso la membrana sublinguale aumentandone la biodisponibilità (≥30%) rispetto al fentanil citrato. Inoltre contiene mentolo, che è stato da tempo riconosciuto un potenziatore di permeabilità in molti tessuti, compreso la mucosa orale.
Studi clinici pubblicati hanno valutato le proprietà farmacocinetiche del fentanil spray sublinguale in soggetti sani e determinato l’efficacia e la tollerabilità in pazienti in trattamento con oppioidi con episodi di BTcP.

Farmacocinetica del fentanil spray sublinguale
Per stabilire la proporzionalità di dosaggio delle cinque posologie (100, 200, 400, 600 e and 800 μg) (parte A) e determinare gli effetti della temperatura e del pH nella cavità orale sulla biodisponibilità di fentanil dopo somministrazione di 200 μg di spay sublinguale (parte B) è stato condotto uno studio randomizzato incrociato in cinque tempi su adulti con età dai 18 ai 55 anni. Sono stati arruolati 53 soggetti per la parte A e 14 per la parte B. 2 di essi venivano eliminati per urine positive per sostanze, 1 per positività all’acool e 9 per rifiuto del consenso. La concentrazione plasmatica di fentanil veniva rilevata dopo 5, 10 e 20 minuti dalla somministrazione ed era pari al 27.3%, 60.6%, e 86.6% del picco di concentrazione plasmatica (Cmax).. Si raggiungeva un plateu dopo circa 30 minuti dalla somministrazione, mantenuto per 60-90 minuti. La proporzionalità lineare veniva dimostrata per tutti i dosaggi da 100 a 800 μg di fentanil, come da regressione lineare di Cmax e area al disotto della curva concentrazione/tempo (AUC) dal tempo zero all’infinito (AUC∞). Il pretrattamento della cavità orale con bevande calde o fredde o ad alto o basso pH non alteravano significativamente l’assorbimento del fentanil, come da Cmax e AUC∞ in diverse condizioni di temperatura e acidità.
Il fentanil spray sublinguale era generalmente ben tollerato. Eventi avversi venivano riportati da poco più della metà dei soggetti (nausea, vomito/vomito intermittente, sonnolenza e cefalea).
Un secondo studio di farmacocinetica ha confrontato il tasso di assorbimento e la biodisponibilità sistemica di fentanil spray sublinguale 400 μg con fentanil transmucosale orale pastiglie (OTFC) 400 μg. Esso è stato condotto su 40 soggetti sani ( età18–55), trattati in precedenza con fentanil citrato 100 μg endovena e con un periodo ≥7-giorni di washout tra i due trattamenti. Dei 40 soggetti arruolati in origine, solo 29 completavano le tre fasi dello studio. Le ragioni di drop out furono mancata compliance, violazione dei criteri di ammissione, ritiro del consenso. In confronto all’ OFTC, il fentanil spray sublinguale mostrava un più alto Cmax e una concentrazione plasmatica maggiore dopo 5 minuti fino a 6 ore dalla somministrazione, con un più rapido raggiungimento del Tmax.
Cinque minuti dopo la somministrazione, la concentrazione plasmatica media di fentanil spray sublinguale raggiungeva il 19% di Cmax mentre l’OFTC risultava al di sotto del limite di quantificazione (<0.025 ng/ml). A 10 minuti dalla somministrazione la concentrazione plasmatica media di fentanil era il 53.7% del Cmax col fentanil spray sublinguale e del 6.1% del Cmax con l’ OTFC. La biodisponibilità sistemica , calcolata mediante AUC∞ o AUC dal tempo zero all’ultima concentrazione quantificabile (AUClast), era pari a 76% e 72% dopo somministrazione di fentanil spray sublinguale in confronto a 51% e 54% dopo somministrazione di OTFC. Entrambe le formulazioni erano ben tollerate, con solo 15 su 40 soggetti che riferivano effetti avversi, di cui solo 5 sui 26 riportati venivano considerati probabilmente causati o in relazione al trattamento (2 casi di glossodinia, e 1 di vertigini, 1 di cefalea, 1 di secchezza della gola).
In sintesi, i risultati di questi studi mostrano la proporzionalità lineare del fentanyl spray sublinguale con dosaggi di 100–800 μg, indicando l’aumento del tasso di assorbimento e di biodisponibilità con dosi crescenti, dosabile nel plasma a 5 minuti dalla somministrazione, con un aumento sostanziale di concentrazione plasmatica dopo 30 minuti, mantenuto per 60-90 minuti. Variazioni di temperatura o pH del cavo orale non ne influenzano le proprietà farmacocinetiche, non influenzando quindi il dosaggio. Inoltre il fentanil spray sublinguale raggiunge una concentrazione plasmatica dopo 5 minuti dalla somministrazione e una biodisponibilità superiori all’OFTC (76% rispetto a 51%)

Efficacia e tollerabilità del fentanil spray sublinguale
Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato efficacia e tollerabilità del fentanil spray sublinguale in soggetti adulti(≥18 anni), nonchè la soddisfazione del paziente, in malati oncologici in trattamento con oppioidi per dolore moderato legato alla patologia o al trattamento, che presentavano da uno a 4 episodi di BTcP al giorno. Una fase di titolazione di ≤26-giorni veniva seguita da una fase di trattamento a doppio cieco di ≤26-giorni, con valutazione degli eventi avversi sia durante lo studio che per un ulteriore periodo di 30 giorni. I soggetti arruolati erano 130 (69 donne, 61 uomini). In precedenza gli episodi di BTcP erano stati trattati con oppioidi per os. 33 pazienti abbandonavano lo studio durante la fase di titolazione, 3 durante la fase del doppio cieco. Le ragioni più comuni erano: decisione del paziente(n = 16), eventi avversi (n = 7), fallimento della titolazione(n = 3).

Conclusioni
Per trattare efficacemente gli episodi di BTcP bisognerebbe basarsi sulla conoscenza della frequenza delle esacerbazioni con l’obiettivo di limitarne intensità e durata. Parecchie formulazioni di fentanil ad azione rapida hanno dimostrato di essere efficaci e tollerabili. Il fentanil spray sublinguale, il più nuovo di tali prodotti, presenta le caratteristiche del trattamento ideale: efficacia dimostrata, azione rapida (con effetti misurabili già dopo 5 minuti dalla somministrazione), breve durata di azione, profilo di eventi avversi tollerabili, somministrazione agevole, soddisfazione del paziente.

Commento del revisore
Il BTcP, quel dolore episodico intenso, si verifica in genere 3-4 volte al giorno nel 33-95% dei pazienti oncologici con dolore persistente stabile, ben controllato con oppioidi per via orale o trans dermica. E’ tipicamente di rapido inizio, (3 – 4 minuti), è severo in intensità ed è generalmente autolimitante con una durata media di 30-45 minuti. In passato tale dolore è stato trattato con morfina o altro oppioide a immediato rilascio, ma le caratteristiche farmacocinetiche di tali farmaci non sono quelle ideali per contrastare un simile dolore. Infatti, con questi farmaci l’inizio dell’azione analgesica richiede 20 minuti dalla somministrazione e raggiunge il picco massimo dopo circa un’ora, quando il BPcP è ormai cessato. Questo tipo di dolore necessita di farmaci ad azione rapida che, attraverso una comoda e facile modalità di somministrazione, producono una analgesia rapida e di breve durata che meglio si adattano alle caratteristiche temporali del BTcP. Ora in USA è disponibile una formulazione spray sublinguale di breve durata e facile da usare ad esordio rapido con un controllo del dolore molto efficace. Esso rappresenta un importante passo avanti nella gestione del dolore episodico intenso da cancro

Importanza per la medicina generale
Nel nostro paese abbiamo a disposizione alcune formulazioni di fentanil a rapido assorbimento: il fentanil pastiglie orosolubili, con applicatore tipo “lecca lecca” (Actiq), il fentanil compresse orosolubili (Effentora), il fentanyl compresse sublinguali (Abstral), il fentanil spray nasale (Instanyl) e il fentanil pectina spray nasale (Pecfent), ora, negli USA è disponibile anche il fentanil spray sublinguale (Subsys). Ma come scegliere la via di somministrazione da utilizzare nella pratica clinica? Ci sono differenze tra queste formulazioni in termini di efficacia? Il lavoro esamina in maniera concisa le differenze tra le varie formulazioni di fentanil ad azione rapida e ne rileva vantaggi e svantaggi, anche se, come si dice chiaramente, altri studi clinici sono necessari per rispondere a queste domande.

Nota del Revisore
Nella pratica per dare ai medici uno strumento utile sia nel migliorare l’identificazione del dolore oncologico sia nel management della terapia, SIMG ha messo a disposizione su app store “cancer pain” scaricabile gratuitamente per ipad e iphone presto disponibile anche per android.