[Numero 77. Dicembre 2013] Combinazione di basse dosi di antidepressivi e basse dosi di pregabalin come utile adiuvante degli oppioidi nelle metastasi ossee dolorose intrattabili

Sintesi
Vi sono dei dolori refrattari agli oppioidi come quello osseo da cancro metastatico; l’obiettivo di questo studio (trial randomizzato) è stato di vedere se basse dosi di antiepilettico-antidepressivo combinati in aggiunta agli oppioidi sono efficaci nel trattamento del dolore da metastasi ossee.

Metodi
trentasette pazienti affetti da cancro con metastasi ossee accertate in terapia con oppioidi o fans venivano distribuite in tre gruppi: un gruppo assumeva 50 mg di pregabalin ogni 8 ore per os; un gruppo assumeva 25 mg di pregabalin ogni 8 ore per os, più imipramina 5 mg ogni 12 ore e un gruppo prendeva pregabalin 25 mg ogni 8 ore per os e mirtazapina 7.5 mg ogni 12 ore per os. La valutazione del dolore era effettuata per 2 settimane.

Risultati
Il punteggio totale del dolore decresceva significativamente in tutti e tre i gruppi anche un giorno dopo l’inizio della terapia. Il calo del dolore nei gruppi P1 e PM era significativamente maggiore che nel gruppo P al secondo giorno di terapia, tuttavia già nel primo giorno il dolore era significativamente minore in tutti e tre i gruppi. La riduzione del dolore nel gruppo PM era significativamente maggiore che nel gruppo P dal 1° giorno, la riduzione del dolore nel gruppo P1 era significativamente maggiore che nel gruppo P dal terzo giorno.
Conclusioni: basse dosi di pregabalin–antidepressivi combinati con gli oppioidi erano efficaci nella gestione del dolore legato a metastasi ossee.
Un tipo di dolore refrattario è quello da metastasi ossee cancerose. Il meccanismo completo di questo tipo di dolore non è completamente chiarito, infatti, ha entrambe le caratteristiche di dolore neuropatico e di dolore infiammatorio. Il trattamento standard comprende la radioterapia e l’approccio farmacologico utilizzando FANS, oppioidi e bifosfonati, tuttavia il trattamento standard non è risolutivo per tutti i pazienti. Il dolore neuropatico è legato ad una disfunzione del sistema nervoso sia centrale che periferico e dimostra bassi livelli di risposta sia agli analgesici oppioidi che ai non oppioidi, ma può avere sollievo con adiuvanti come antidepressivi e antiepilettici. Hanno dato risultati in questo tipo di dolore l’imipramina associata a pregabalin e la mirtazapina (per le sue caratteristiche farmacologiche). La mirtazapina da sola non da sollievo al dolore, l’ipotesi quindi è di rafforzarne l’efficacia con gli antiepilettici
Lo studio arruola pazienti con dolore osseo metastatico resistente alle consuete terapie in una finestra temporale che va da gennaio 2010 a settembre 2011. A tutti i pazienti veniva eseguita TAC e scintigrafia ossea per documentare le metastasi. Se le terapie standard non erano efficaci o davano effetti collaterali, veniva proposto il protocollo sperimentale che comprendeva o pregabalin + imipramina o pregabalin + mirtazapina. Si organizzavano i pazienti così randomizzati in 3 gruppi.
1 P gruppo: pregabalin x os 50 mg ogni 8 ore
2 P-I gruppo:pregabalin 25 mg ogni 8 ore x os + imipramina 5 mg ogni 12 ore
3 P-M gruppo : pregabalin25 mg ogni 8 ore x os + mirtazapina 7,5 mg ogni 12 ore.
Si richiedeva una valutazione dei picchi di massimo dolore al giorno 0 (prima visita) a 7- 10 e 14 giorni dopo l’inizio della terapia. Erano accettate dosi di oppioide “di riserva” al bisogno.
I FANS per chi ne stava facendo uso erano stati mantenuti invariati. Non erano inseriti nuovi farmaci in questo periodo. Era prescritto un’ECG prima e dopo il periodo di terapia. Prima dello studio era richiesta la misura del filtrato glomerulare GFR.
Il punteggio totale del dolore diminuiva significativamente in tutti e tre i gruppi anche un giorno dopo l’inizio della terapia. La diminuzione nel gruppo P-1 e P-M era significativamente superiore rispetto a quella del gruppo P dal secondo giorno. Tuttavia gli episodi di parossismo doloroso quotidiani diminuivano significativamente in tutti e tre i gruppi in modo uguale dopo l’inizio delle terapie. La diminuzione nel gruppo P-M era significativamente maggiore rispetto al gruppo P già dal primo giorno. La diminuzione nel gruppo P-I era significativamente maggiore rispetto al gruppo P dal giorno 3. Pochi pazienti svilupparono effetti avversi come lieve capogiro e leggera fiacchezza in tutti e tre i gruppi. Nel corso dello studio non si sono sviluppate significative anomalie dell’ECG.
Gli antiepilettici e gli antidepressivi sono gli adiuvanti analgesici più comunemente usati nelle sindromi dolorose dei pazienti affetti da cancro quando il fattore neuropatico è sottinteso nell’osservazione clinica. Per questo si è deciso di prescrivere pregabalin, imipramina e mirtazapina anziché incrementare le dosi di oppioidi alla prima visita. Attualmente antiepilettici come gabapentin e pregabalin sono largamente usati per dare sollievo al dolore. Questi farmaci inibiscono la trasmissione del segnale doloroso inibendo i neurotrasmettitori. Molti studi hanno confermato l’efficacia di questi farmaci sia nel dolore non oncologico che nel dolore oncologico. Tuttavia gli antiepilettici associati alla morfina o agli antidepressivi danno un’analgesia migliore e a dosaggi inferiori di ciascun farmaco usato singolarmente. I risultati ottenuti evidenziano che basse dosi di pregabalin e mirtazapina erano efficaci nella gestione delle metastasi ossee dolorose in misura paragonabile a una dose doppia di pregabalin usato in singolo farmaco.
Da questo studio si evince una sinergia/somma di effetti terapeutici tra antiepilettico e antidepressivo nel trattamento del dolore neuropatico cancro correlato. Inoltre, la mirtazapina ha un effetto antiemetico come i 5HT antagonisti e come un H1 antagonista, può stimolare l’appetito e incrementare il peso corporeo, ed è anche in grado di regolare i disturbi del sonno.
Malgrado sia noto che l’inizio dell’efficacia degli antidepressivi è ritardato di circa due o tre settimane dall’inizio della terapia (cosa che vale anche riguardo all’effetto sul dolore), nel nostro studio questo effetto si raggiunge in una settimana. Un dato interessante emerso è che il sollievo dal dolore ottenuto con gli antidepressivi associati al pregabalin si ottiene in pochi giorni ed è paragonabile al risultato ottenuto con un quantitativo doppio di antiepilettico.
Dei farmaci utilizzati in questo studio, ossicodone, imipramina e mirtazapina sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6. Pensiamo che l’assenza di interazioni farmacologiche sia dovuta principalmente alle basse dosi di farmaci usati.

Conclusione
Basse dosi di pregabalin e antidepressivo combinati con gli oppioidi erano efficaci nella gestione del dolore osseo da cancro con assenza di severi effetti collaterali.

Commento del relatore
Questo articolo dimostra che con la combinazione di bassi dosaggi di farmaci di uso routinario si possono ottenere risultati importanti con una valida conoscenza della farmacologia invece di utilizzare grandi quantità e/o qualità di singoli farmaci.

Importanza per la medicina generale
Il problema oggetto della trattazione è di frequente riscontro nell’attività quotidiana del MMG. Questo articolo ci fornisce una ulteriore prova della possibilità di alleviare un grosso problema come il dolore osseo da cancro con un intelligente uso di una combinazioni di farmaci.