[Numero 78. Gennaio 2014] Trattamento delle neuropatie dolorose

Introduzione
Le neuropatie dolorose sono malattie caratterizzate da dolore causato da lesioni dei nervi periferici. Il dolore più frequente di queste malattie è di tipo neuropatico sebbene quello nocicettivo possa presentarsi in associazione. Il dolore neuropatico viene definito come “dolore causato da una lesione o da una malattia del sistema nervoso somatosensoriale”. L’insorgenza del dolore neuropatico nelle neuropatie è spesso insidioso, a volte preceduto da parestesie e disestesie che possono evolvere in dolore, mentre in altri casi l’esordio doloroso è brusco.
Il dolore neuropatico può essere spontaneo od evocato con allodinia meccanica dinamica o da freddo. Viene spesso descritto come urente, pressorio, parossistico, puntorio; tali caratteristiche non devono considerarsi patognomoniche del dolore neuropatico. Il dolore evocato può persistere dopo la stimolazione (ad esempio persistenza della sensazione di bruciore dopo aver toccato una zona cutanea). L’iperalgesia è spesso presente ma solitamente non è riferita dai pazienti.
Verranno successivamente esposte le più recenti acquisizioni cliniche e terapeutiche inerenti le neuropatie dolorose emerse negli ultimi 5-10 anni.

Classificazione delle neuropatie periferiche
Una classificazione utilizzata comunemente basata sull’esame neurologico suddivide le neuropatie periferiche in forme assonali e forme demielinizzanti. La mononeuropatia interessa un singolo nervo, la mononeuropatia multipla (o mononeurite multipla) coinvolge più nervi mentre la polineuropatia è diffusa e simmetrica, interessa per lo più le estremità distali con progressione prossimale.
Le mononeuropatie possono essere causate da compressione ed intrappolamento del nervo; tipiche lesioni da intrappolamento sono la sindrome del tunnel carpale da intrappolamento del nervo mediano al polso o la paralisi del nervo peroneale comune da compressione del nervo peroneale contro la testa del perone.
Le polineuropatie in genere presentano una distribuzione dei sintomi “a guanto e calza”. I pazienti lamentano spesso debolezza e può riscontrarsi areflessia. In alcuni pazienti la perdita della sensibilità costituisce il sintomo predominante mentre in altri predominano il dolore e l’ipersensibilità.

La sindrome del tunnel carpale
La sindrome del tunnel carpale costituisce la più comune mononeuropatia compressiva ed è causata dalla compressione del nervo mediano al polso. Può presentarsi con parestesie e riduzione della sensibilità delle tre prime dita della mano, le parestesie possono evolvere in dolore e l’eminenza tenar può atrofizzarsi. Spesso i sintomi sensoriali peggiorano durante la notte e possono interrompere il sonno. I movimenti della mano possono ridurre il dolore che può estendersi dalla mano e dal polso fino alla spalla.

Polineuropatia dolorosa
Nelle polineuropatie i sintomi generalmente iniziano in modo insidioso con parestesie distali e dolore urente alle estremità inferiori associate a volte ad ipersensibilità ed allodinia. I sintomi possono poi progredire prossimalmente in maniera variabile estendendosi al ginocchio ed alla gamba; a volte si manifestano alle estremità superiori ed alle dita come lieve torpore o parestesie pungenti che possono evolvere in dolore intenso, urente o pulsante. Clinicamente possono rilevarsi aree di ipoestesia od anestesia ed aree con iperestesia, allodinia od iperalgesia.

Neuropatia diabetica dolorosa
La neuropatia è una delle complicanze più comuni del diabete. Può interessare i nervi periferici in modi diversi comprendenti le mono-neuropatie dei nervi cranici, le mononeuropatie periferiche, le mononevriti multiple e le più frequenti polineuropatie sensitivomotorie simmetriche distali. Il rischio di neuropatia aumenta con la durata del diabete. La neuropatia diabetica dolorosa (PDN) si verifica in circa il 16% dei pazienti diabetici.

Polineuropatia alcolica
Una polineuropatia dolorosa si riscontra spesso nell’alcolismo cronico ed è probabilmente causata dall’effetto neurotossico dell’alcool e dall’effetto della scarsa alimentazione associata Si tratta di una poli-neuropatia simmetrica distale che inizialmente causa una degenerazione delle piccole fibre. È caratterizzata soprattutto da degenerazione assonale e da lesioni delle fibre nervose piccole e grandi.

Neuropatia dolorosa associata all’HIV
La polineuropatia sensoriale distale, soprattutto assonale, è la forma più comune di neuropatia associata al virus HIV. Si ritiene che la disfunzione immunologica e la tossicità causata dagli agenti antiretrovirali costituiscano i due meccanismi patogenetici più importanti. Le mononeuriti multiple dovute al citomegalovirus e la nevralgia epatitica e posterpetica sono altre cause del dolore neuropatico nell’AIDS.

Neuropatie dolorose correlate a neoplasie
La polineuropatia dolorosa periferica può costituire una complicanza di un trattamento chemioterapico e nonostante i sintomi neuropatici siano spesso di modesta entità, la neuropatia risulta essere il terzo effetto avverso più frequente e problematico. La neuropatia indotta dalla chemioterapia si presenta di solito all’inizio della cura con torpore a distribuzione distale a calza e guanto che può evolvere in dolore. I sintomi neuropatici più frequenti sono formicolio (71%), torpore (58%), disturbi della sensibilità ( 45%) e dolore (40%). In base al tipo di chemioterapia, l’ipersensibilità meccanica evocata e l’allodinia al freddo possono associarsi a dolore spontaneo.
Nei pazienti oncologici la polineuropatia può anche presentarsi in associazione alla malnutrizione od alle sindromi paraneoplastiche presenti nel 5% dei pazienti.

Sindrome di Guillain-Barrè
La Sindrome di Guillain–Barré è una poliradicoloneuropatia acuta o subacuta immunomediata progressiva. Il dolore neuropatico colpisce le estremità distali; mal di schiena, radicolopatie, artralgie e cefalea sono sintomi frequenti e si associano ad affaticamento, debolezza muscolare ed alle anomalie sensoriali. Lesioni delle piccole fibre possono essere la causa della neuropatia sensoriale distale; il loro deterioramento è dimostrato essere correlato al dolore urente e costituire un elemento predittivo di dolore cronico neuropatico.

Modelli animali nelle neuropatie dolorose
Negli ultimi anni, sono stati introdotti nuovi modelli animali per diverse neuropatie dolorose, che hanno fornito nuove informazioni inerenti patogenesi e terapie. I modelli, ad esempio, hanno definito gli aspetti comportamentali e farmacologici della neuropatia dolorosa indotta da oxaliplatino, della neuropatia diabetica dolorosa e della neuropatia associata all’HIV, individuando una varietà di meccanismi biochimici alla base del dolore neuropatico, e potenziali bersagli di trattamento ed agenti neuro protettivi come proteina C kinasi, lo stress ossidativo-nitrosativo, i fattori di crescita, i neurosteroidi, canali del calcio di tipo T, la sottounità recettoriali dell’ NMDA, il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) ed i recettori vanilloidi TRPV1 e TRPA1.

Prevenzione delle neuropatie dolorose
Il trattamento delle neuropatie dolorose è difficile. In linea di massima, sono possibili tre approcci: preventivo, causale e sintomatico.
Nel contesto clinico, la prevenzione delle neuropatie dolorose rimane inadeguato. Nei casi di diabete, il controllo glicemico è importante nel ritardare e nel prevenire la neuropatia. Nella terapia adiuvante per il cancro, la chemioterapia può essere sostituita da altre terapie se i pazienti lamentano sintomi gravi e persistenti. Esistono dati a supporto dell’efficacia del magnesio e del calcio intravenoso nella prevenzione della neurotossicità indotta da oxaliplatino senza interferire con la sua attività antitumorale. In uno studio randomizzato in pazienti in trattamento con alcaloidi della vinca, derivati del platino o taxani, l’amitriptilina non ha prevenuto la neuropatia indotta dalla chemioterapia. Anche se studi inerenti altre terapie come la vitamina E, la glutammina, la N-Acetilcisteina ed il glutatione sono risultati promettenti nella prevenzione del danno neurotossico indotto da agenti chemioterapici, è generalmente riconosciuta la necessità di studi randomizzati più estesi prima che esse possano essere raccomandate nella pratica comune

Trattamento delle malattie neurologiche causanti neuropatie
Esistono pochi trattamenti che possano influenzare il sottostante processo morboso del sistema nervoso piuttosto che curarne i sintomi. Studi clinici hanno dimostrato aumento della funzione sensoriale e riduzione del dolore nella poli-neuropatia alcolica utilizzando vitamina B. Le evidenze suggeriscono che lo stress ossidativo risultante dall’accentuata formazione dei radicali liberi e/o le carenze di difese antiossidanti possono giocare un ruolo fondamentale nei meccanismi i patogenetici della neuropatia diabetica. L’antiossidante acido lipidico è autorizzato in molti paesi nel il trattamento della neuropatia diabetica e si è dimostrato utile nella riduzione del dolore. In una metanalisi su 4 studi condotti su circa 120 pazienti, è stato dimostrato che la somministrazione di acido alfa lipoico endovena per 3 settimane risultava sicura e migliorava significativamente sia i sintomi neuropatici positivi che quelli negativi nei pazienti affetti da neuropatia diabetica sintomatica. Anomalie nell’ossido nitrico vengono ritenute implicate nei meccanismi della neuropatia diabetica attraverso alterazioni della vasodilatazione locale. A conforto di questa ipotesi, tre studi hanno dimostrato un effetto con isosorbide dinitrato e glicerolo trinitrato spray nella neuropatia diabetica dolorosa. Non è ancora dimostrato se altri composti possano migliorare o prevenire il dolore nella neuropatia diabetica. Nella sindrome del tunnel carpale, è indicato il trattamento chirurgico quando risulta inefficace il trattamento conservativo con farmaci quali i FANS. In alcune neuropatie interessanti le piccole fibre, come nella malattia di Fabry, è possibile una terapia con l’enzima α galattosidasi A.

Trattamento farmacologico sintomatico del dolore neuropatico
Poiché spesso la malattia che causa la neuropatia dolorosa non può essere curata, si utilizza spesso la terapia sintomatica del dolore e della relativa disabilità. Pertanto, i medicinali comunemente usati nella cura delle neuropatie dolorose non proteggono né restituiscono la funzione nervosa, ma essenzialmente alleviano i sintomi dolorosi. Successivamente saranno esaminati i farmaci utilizzati nel dolore neuropatico incluse le neuropatie dolorose. Sono stati condotti molti studi randomizzati, a doppio cieco controllati verso placebo (RCT) inerenti la neuropatia diabetica. In tutto sono stati pubblicati 62 studi inerenti la polineuropatia dolorosa diabetica, 16 sulla neuropatia da HIV, 7 sulla la poli-neuropatia mista, 2 sulla la poli-neuropatia indotta da chemio, e 4 sulla poli-neuropatia diabetica mista e nevralgia post-erpetica. La tabella 17.1 e la figura 17.1 mostrano l’efficacia dei vari farmaci utilizzati nelle diverse neuropatie dolorose. Il numero necessario di trattamento (NNT) è stato calcolato per la riduzione del 50% dell’intensità del dolore (o in alternativamente per il 30% di riduzione del dolore o di un buon sollievo del dolore).

Antidepressivi
Gli antidepressivi producono un effetto benefico ben stabilito su diversi stati dolorosi neuropatici. Gli antidepressivi usati nella terapia del dolore neuropatico includono i triciclici amitriptilina e imipramina,(TCAs) ed gli inibitori combinati del reuptake della serotonina e noradrenalina ( SNRIs) duloxetina e venlafaxina. L’effetto analgesico degli inibitori selettivi del riassorbimento del reuptake della serotonina (SSRIs) è meno certo. Gli antidepressivi alleviano il dolore nei pazienti non depressi, ed è ben accertato che l’effetto di riduzione del dolore è indipendente dall’effetto antidepressivo. Comunque, a causa di questo duplice effetto, gli antidepressivi possono costituire il farmaco di prima scelta nei pazienti in cui coesistono dolore e depressione.
Gli antidepressivi triciclici sono ritenuti capaci di alleviare il dolore neuropatico specialmente bloccando il riassorbimento della noradrenalina e della serotonina, aumentando quindi la soppressione endogena del dolore, ma agiscono anche sui canali del sodio, sui recettori NMDA e sui recettori oppiacei. Sono stati testati in molti piccoli studi, con una media di NNT di 3.11 nelle diverse neuropatie dolorose. ( tabella 17,2)

In tutte le condizioni di dolore neuropatico, l’NNH (il numero di pazienti da trattare necessaria affinchè un paziente debba sospendere il trattamento per effetti avversi) ammonta a 15.9. Gli effetti avversi correlati alle azione anticolinergica dei triciclici ( bocca secca, costipazione, nausea, difficoltà urinarie e ipotensione) sono comuni ed a questi possono associarsi torpore, affaticamento e aumento di peso. Soprattutto nei pazienti più anziani e in quelli trattati con altri farmaci, possono manifestarsi sonnolenza e problemi deambulatori; i pazienti con disturbi deambulatori preesistenti dovrebbero esserne informati di tale effetto. L’ipotensione ortostatica è un altro possibile effetto collaterale, per cui si raccomanda un monitoraggio attento dei valori pressori in caso di ipotensione ortostatica preesistente. L’ECG dovrebbe sempre essere eseguito prima della cura, e i triciclici non dovrebbe essere usati nei pazienti con disturbi di conduzione cardiaca, scompenso cardiaco ed epilessia. Alti dosaggi di antidepressivi triciclici (> 100 mg/giorno) sono stati associati a morte cardiaca improvvisa. L’amitriptilina e l’imipramina sono i farmaci più studiati. L’imipramina ha un effetto sedativo inferiore all’amitriptilina, ma si ritiene chela desipramina e la nortriptilina siano più tollerate dell’imipramina, dell’amitriptilina e della clomipramina.Le dosi efficaci variano considerevolmente tra i pazienti a causa di un’ampia variabilità farmacocinetica nei processi metabolici. La dose inziale dovrebbe essere bassa, 10-25 mg al giorno, per essere poi aumentata lentamente fino a 50-150 mg al giorno in due dosi separate. Il monitoraggio delle concentrazioni di farmaco nel siero può essere utile nella gestione del trattamento.
Gli SNRI sono inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina privi di effetti sui ricettori post-sinaptici. Sono stati condotti pochi studi sulla venlafaxina, ma di recente tre ampi studi hanno dimostrato l’efficacia degli SNRI nella neuropatia diabetica dolorosa. L’NNT (numero necessario dei pazienti da trattare per avere l’effetto positivo) combinato nella neuropatia dolorosa è 4.97, e l NNH (numero necessario dei pazienti da trattare per avere l’effetto avverso) per tutte le condizioni dolorose neuropatiche è di 13.1. Gli SNRI sono solitamente meglio tollerati rispetto ai triciclici ma possono causare effetti collaterali gastrointestinali, sedazione e disfunzioni sessuali. La duloxetina non sembra essere associata ad effetti cardiovascolari clinicamente significativi, mentre a la venflaxina può causare un aumento della pressione arteriosa. La duloxetina è facile da somministrare; la dose iniziale è 30 mg che può essere aumentata fino a 60 mg una volta al giorno. La venflaxina viene somministrata due volte al giorno in dosi giornaliere variabili da 150 a 225 mg.
Anche gli SSRI ( inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina) alleviano il dolore neuropatico, ma la dimensione del loro effetto è contenuto e sebbene siano ben tollerati, si ha un effetto clinicamente rilevante solo in pochi pazienti. Il loro NNT combinato nelle neuropatie dolorose è 6.78.

Anticonvulsivanti
I farmaci anticonvulsivanti sono stati utilizzati inizialmente nella terapia dell’epilessia. Molti di essi agiscono sulla ipereccitabilità neuronale riducendola od aumentandone l’inibizione, esercitando quindi un effetto depressivo neuronale. In questo modo, gli anticonvulsivanti possono attenuare l’ipereccitabilità neuronale, la sensibilizzazione periferica e centrale e l’attività ectopica che sembrano essere responsabili dei meccanismi alla base del di dolore neuropatico. Questi meccanismi di azione comprendono la modulazione dei canali ionici del sodio, calcio e potassio, l’aumento dell’inibizione (specialmente potenziando il neurotrasmettitore inibitorio acido gamma aminobutirrico GABA), e la soppressione dell’eccitabilità neuronale anomala, ossia inibendo i recettori del glutammato o sopprimendo il rilascio del neurotrasmettitore.
Il gabapentin e il pregabalin costituiscono una nuova generazione di anticonvulsivanti, sono strutturalmente dei derivati strutturali del neurotrasmettitore inibitore GABA, ma non sembrano agire tramite il sistema GABAergico. Il loro meccanismo d’azione sembra essere il legame presinaptico alle subunità alfa2delta dei canali del calcio che comporta una riduzione del rilascio di neurotrasmettitori quali glutammato, sostanza P, calcitonina. Molti ampi studi hanno documentato l’effetto del gabapentin e del pregabalin in diverse condizioni di dolore neuropatico, anche se esistono studi che negano questo effetto. L’NNT combinato del gabapentin e del pregabalin nelle neuropatie dolorose è di circa 6.4 e l’NNH per tutte le condizioni di dolore neuropatico è di 32.5 per il gabapentin e 10.6 per il pregabalin. I loro più comuni effetti collaterali sono stordimento e sonnolenza; possono anche comparire edemi periferici, aumento di peso, nausea, vertigini, astenia, secchezza delle fauci ed atassia. Gli effetti collaterali possono sparire o diminuire alcuni giorni dopo l’aumento delle dosi. Questi farmaci hanno un effetto positivo sul sonno e sulla qualità della vita. Il pregabalin possiede anche effetti ansiolitici, ma questo effetto non è stato studiato. La dose iniziale del gabapentin è di 300 mg al giorno, aumentandone lentamente il dosaggio fino a raggiungere una dose giornaliera che varia tra i 1800 e i 3600 mg da somministrare frazionatamente in tre dosi. Si può iniziare il pregabalin si può con un dosaggio di 75 o 150 mg al giorno per poi raggiungere i 600 mg suddivisi in due dosi distinte. Entrambe le sostanze non vengono metabolizzate dal fegato e non hanno proteine di trasporto plasmatiche, perciò non interagiscono con altri anticonvulsivanti, contraccettivi orali od altri farmaci. Vengono principalmente eliminati inalterati nell’urina ed è necessario ridurne i dosaggi in presenza di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 60ml/min. Ad eccezione della differenza dei dosaggi e della frequenza di somministrazione, esistono poche evidenze che possano indirizzare sulla scelta dell’una o dell’altra sostanza. I pazienti che non rispondono ad una molecola potrebbero ottenere dei benefici dall’uso dell’altra.
La carbamazepina, l’oxcarbazepina e la lamotrigina agiscono prevalentemente bloccando i canali del sodio stabilizzando le membrane e riducendo l’eccitabilità neuronale nel sistema nervoso centrale e periferico. La maggior parte degli studi di questi farmaci nella neuropatia dolorosa ed in altre condizioni di dolore neuropatico non hanno rilevato risultati positivi. Molti di questi studi hanno rilevato buone risposte nei pazienti trattati con placebo, situazione che può avere un impatto sui risultati, e non si sa ancora se esistano sottogruppi di pazienti che rispondono bene a questi farmaci e se tali pazienti possano essere identificati in base a specifici sintomi e segni.
Il trattamento con lamotrigina dovrebbe essere iniziato molto lentamente per raggiungere la dose finale di 200-400 mg al giorno fino ad otto settimane. Il motivo di questa lentezza di somministrazione è il rischio di esantema allergico e di sindrome di Stevens-Johnson durante il trattamento. La comparsa di esantema durante il trattamento comporta la sua interruzione. Altri effetti collaterali includono stordimento, sedazione ed atassia. Gli effetti collaterali più comune della carbamazepina sono sedazione, vertigini, immagini sfocate, atassia, iponatremia, confusione mentale nei pazienti più anziani e in casi rari discrasia ematica. La dose iniziale è solitamente di 300 mg al giorno aumentandola di 100 mg al giorno fino a raggiungere i 1500-2000 mg giornalieri. L’oxcarbazepina ha un migliore profilo di tollerabilità rispetto alla carbamazepina, ma è associata a confusione, sonnolenza, atassia, immagini sfocate e iponatremia. Si inizia con una dose di 600 mg al giorno aumentandola di 150-300 mg al giorno fino a raggiungere 1500-3000 mg giornalieri. La lacosamide è associata a vertigini, sonnolenza, nausea, tremore e mal di testa. Si raccomanda attenzione nei pazienti con problemi di conduzione cardiaca o con patologie cardiache gravi. Una dose finale di 400 mg al giorno sembra possedere l’equilibrio ottimale tra effetti collaterali e sollievo alleviamento dal dolore nel dolore neuropatico.
Altri anticonvulsivanti quali il topiramato, il valproato ed il levetiracetam non hanno dimostrato la loro efficacia nel dolore neuropatico.

Oppioidi
La morfina e l’ossicodone hanno mostrato essere efficaci nella terapia delle neuropatie dolorose ma questa efficacia è basata su un numero limitato di studi. Il tramadolo è un oppioide che inibisce la ricaptazione monoaminergica che può alleviare il dolore neuropatico. L’NNT combinato nelle neuropatie dolorose è di 2.62 per gli oppiodi e 4.86 per il tramadolo. L’NNH è di 17.1 per gli oppioidi e di 13.3 per il tramadolo. Effetti collaterali comuni sono sedazione, stipsi, nausea e vertigini. La stipsi solitamente è persistente e necessita essere trattata. Si ritiene che l’assunzione di oppioidi a lungo termine possa provocare alterazioni cognitive ed immunologiche e problemi di dipendenza e tolleranza. Prima di iniziare il trattamento è pertanto importante considerare i fattori di rischio d’abuso e successivamente controllare l’assunzione dei farmaci. Gli oppioidi e il tramadolo sono utili nei pazienti con dolore intermittente in cui la cura a lungo termine non è indicata o per le esacerbazioni del dolore. Nei pazienti che non hanno mai assunto gli oppioidi, i dosaggi iniziali devono essere bassi utilizzando immediatamente, o sostituendoli precocemente ad altri, gli oppioidi a lunga durata d’azione.
Il tramadolo al dosaggio di 50 mg può essere utilizzato per il dolore acuto ed aumentato fino a 400 mg al giorno in quattro dosi distinte se è necessario un trattamento cronico.

Cannabinoidi
Anche i cannabinoidi possono agire sul dolore neuropatico. Lo spray sativex non è risultato efficace in un piccolo studio condotto sulla polineuropatia dolorosa, ma il fumo di cannabis ha alleviato la neuropatia da HIV in due studi con un NNT combinato di 3.5. I cannabinoidi sono ben tollerati. Gli effetti collaterali sono legati al sistema nervoso centrale (sonnolenza, vertigini, cefalea, apparato digerente (secchezza delle fauci, stipsi, diarrea) e sistema muscolo-scheletrico (mialgia, debolezza). Pochi pazienti possono anche manifestare effetti collaterali psichiatrici quali euforia e dissociazione. La tachicardia è un effetto collaterale riconosciuto del dronabinolo e il rischio aumenta se usato insieme agli antidepressivi triciclici. I cannabinoidi dovrebbero essere usati con attenzione nei pazienti vasculopatici. L’uso della cannabis si è dimostrato costituire un fattore di rischio indipendente per le psicosi ed i cannabinoidi dovrebbero essere evitati nelle persone che hanno presentato sintomi psicotici o con predisposizione genetica alla schizofrenia. La dipendenza e l’assuefazione, così come le questioni legali e normative, possono costituire problematiche per la cura a lungo termine.

Trattamenti topici
Il cerotto contenente lidocaina al 5% è indicato nella nevralgia posterpetica, ma è anche raccomandato dalle linee guida nel il dolore neuropatico localizzato. Le evidenze degli effetti benefici sono limitate, ma studi randomizzati e controllati hanno riscontrato un effetto positivo del cerotto lidocaina nella nevralgia posterpetica e nel dolore neuropatico localizzato. In uno studio è stata riscontrata la stessa efficacia della lidocaina topica e del pregabalin nei pazienti affetti da polineuropatia e neuropatia herpetica. Il cerotto contenente lidocaina dovrebbe essere applicato solo sulla pelle intatta. Gli effetti collaterali sono transitori e solitamente si risolvono spontaneamente in alcuni minuti o ore e sono costituiti da irritazione cutanea e sensazione di bruciore nella zona di applicazione e lesioni bollose. Reazioni sistematiche avverse dovute al suo uso sono improbabili a causa della piccola dose di lidocaina assorbita.
La capsaicina è una sostanza comunemente presente nei peperoncini ed è un’agonista dei recettori vanilloidi TRPV1che stimola desensibilizzandoli. Cerotti ad alto dosaggio di capsaicina (8%) sono stati autorizzati dall’Agenzia di Medicina Europea (EMEA) per la cura del dolore neuropatico periferico in pazienti non diabetici e dall’Amministrazione Alimentazione e Farmaco (FDA) per la cura della nevralgia posterpetica. Il cerotto alla capsaicina (NXG-4010) allevia la neuropatia da HIV con un NNT di 6.5. Possono essere usati fino a 4 cerotti contemporaneamente. Dopo aver trattato l’area cutanea con un anestetico locale, il cerotto deve rimanere applicato per 30-60 minuti. L’effetto inizia da 1 giorno a 2 settimane dopo l’applicazione. Il trattamento può essere ripetuto ogni 3 mesi. Gli effetti collaterali sono generalmente transitori, limitati e locali costituiti da dolore e rossore nell’area di applicazione. Come effetto collaterale del trattamento si ha un momentaneo aumento della pressione sanguigna che dovrebbe essere monitorata. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine con più di tre applicazioni devono essere verificate.
La tossina botulinica tipo A (BTX-A) ha dimostrato di possedere effetti antinocicettivi indipendenti dall’effetto di rilassamento muscolare. Un piccolo studio randomizzato e controllato ha suggerito l’effetto della BTX-A sulla polineuropatia diabetica dolorosa iniettata intradermicamente nell’area dolorante dimostrando un effetto di alleviamento del dolore fino a 12 settimane dopo l’iniezione. Oltre al dolore dovuto all’applicazione, il trattamento non ha comportato effetti collaterali locali o sistemici. Questo trattamento è costoso e occorrono ulteriori studi per confermarne l’effetto a lungo termine e l’utilità nella neuropatia.

Altri farmaci
Un nuovo farmaco ABT-594, realizzato specificatamente come agonista del recettore neuronale nicotinico (NNR), è stato studiato nella neuropatia diabetica dolorosa. Modelli pre-clinici hanno dimostrato effetti antinocicettivi degli NNR agonisti e due studi controllati hanno confermato tali osservazioni. L’ABT-594 in tre differenti dosi ha mostrato una riduzione del dolore significativamente maggiore rispetto al placebo. Ad ogni modo, c’è stato un alto numero di sospensioni del trattamento dovute agli effetti collaterali, principalmente nausea, vertigini, vomito, sogni anomali e astenia, ma lo studio conferma che gli agonisti NNR possono alleviare il dolore neuropatico e si collocano come una nuova classe di farmaci per la neuropatia dolorosa.
Altre classi di farmaci, inclusi gli antagonisti del recettore NMDA destrometorfano e memantina, la mexiletina ed il trattamento continuo a basso dosaggio di capsaicina rivestono un ruolo incerto sul trattamento a lungo termine delle neuropatie dolorose.

Trattamenti non farmacologici del dolore neuropatico
I farmaci disponibili producono una riduzione media del dolore del 20-30%, e solo il 20-35% dei pazienti raggiungerà almeno il 50% di riduzione del dolore. Le difficoltà nell’ottenere una riduzione ottimale del dolore neuropatico mediante trattamenti farmacologici sottolinea la necessità di un approccio multidisciplinare. I trattamenti non farmacologici includono la fisioterapia, la terapie cognitiva e comportamentale, ed l’ipnosi. Questi trattamenti sono importanti anche perché il dolore cronico è un problema complesso che può avere un impatto negativo sulle attività quotidiane, sul sonno, sulle attività cognitive, sulle emozioni, sul comportamento e sui rapporti sociali e pertanto un team multidisciplinare che incluse infermieri specializzati nel dolore, fisioterapisti e psicologi è spesso coinvolto nella terapia antalgica.
Il trattamento psicologico è complesso e lungo e può essere difficile accedervi. Ciononostante, vi è un aumento di evidenza dell’effetto della terapia cognitivo comportamentale nel dolore cronico. Questa terapia include una varietà di approcci, come strategie di ristrutturazione cognitiva, problem solving, tecniche di rilassamento, di attenzione-distrazione, di assertività, di modifica delle attività, di esposizione ad attività che spaventano, e supporto psicosociale.
La terapia fisica può essere indicata in alcuni pazienti con dolore neuropatico per alleviare le complicanze legate all’immobilità o ad altri aspetti inerenti malattie neurologiche. Il ruolo della stimolazione nervosa elettrica transcutanea e dell’agopuntura nella neuropatia dolorosa non è ancora ben definito.
Nei pazienti con dolore refrattario può essere presa in considerazione la neurostimolazione. Essa è una cura innovativa ed a causa della difficoltà nel trovare un adeguato placebo di controllo,vi è una limitata evidenza della sua efficacia. La stimolazione spinale è una tecnica in cui gli elettrodi vengono inseriti per via percutanea o con intervento a cielo aperto nell’area epidurale posteriore. Alcune prove ne suggeriscono l’efficacia nella neuropatia diabetica. La stimolazione della corteccia motoria e la stimolazione profonda del cervello mirata al talamo o alla materia grigia periventricolare sono nuovi tipi di trattamento che richiedono ulteriori ricerche.

Raccomandazioni terapeutiche in specifiche malattie
Molti studi randomizzati controllati sono stati condotti su pazienti affetti da neuropatia diabetica dolorosa e non si conosce se una terapia dimostratasi efficace in tale situazione possa alleviare altre condizioni come la neuropatia indotta da chemioterapia o da HIV. In base agli studi randomizzati e controllati pubblicati, sembra ragionevole concludere che le neuropatie dolorose dovute alla chemioterapia o correlate all’HIV sono particolarmente difficili da trattare. Poiché sono stati condotti pochi studi sul dolore da chemioterapia o da HIV con farmaci di riconosciuta efficacia su altre condizioni di dolore neuropatico, è difficile affermare che queste condizioni rispondano agli analgesici in maniera minore rispetto alla neuropatia diabetica dolorosa. Differenze di disegno, portata dello studio, criteri di inclusione, dosaggio del farmaco, trattamenti concomitanti, risposte al placebo, e misurazione degli esiti dello studio, rendono difficile una comparazione tra le diverse neuropatie dolorose. In alcuni studi, la misurazione principale del risultato è l’intensità dei sintomi neuropatici, che non sono necessariamente dolorosi.
Molti studi sulla neuropatia da HIV hanno dimostrato risposte al placebo molto elevate: fino al 48% dei pazienti rispondeva con una riduzione del dolore del 50% al placebo; è difficile pertanto stabilire i risultati di tali studi.
In alcuni studi, sono stati inclusi pazienti con diversi tipi di polineuropatia dolorosa e sebbene tali studi non siano adatti a tali analisi offrono un’opportunità per comparare l’effetto sulle neuropatie dolorose diabetiche e non diabetiche. Analisi esplorative non hanno dimostrato differenze tra i pazienti diabetici e non diabetici, anche se in due studi i pazienti affetti da neuropatia diabetica mostravano maggiore sollievo del dolore rispetto ai non diabetici utilizzando antidepressivi in due studi.
È stato suggerito che una classificazione basata su meccanismi patogenetici e non sulle categorie patologiche sia più appropriata e porterà ad un miglioramento terapeutico individuale. Le ragioni di questo approccio risiedono nel fatto che ci si aspetta che i diversi tipi di sintomi abbiano diversi meccanismi patogenetici. Ad esempio, in un paziente che presenta dolore urente spontaneo ed allodinia meccanica possono esistere meccanismi patogenetici diversi da quelli di un paziente con prevalentemente torpore e sensazione di dolore puntorio e dunque può verificarsi una risposta diversa a un certo trattamento. Ad ogni modo, finora, esistono poche prove a supporto dell’uso di specifici farmaci per specifici sintomi.

Algoritmi terapeutici
Esistono pochi trial comparativi, randomizzati ed a doppio cieco. Gli studi suggeriscono che gli antidepressivi triciclici, gli inibitori della captazione della serotonina e noradrenalina (SNRI), il gabapentin ed il pregabalin posseggano una efficacia simile nel dolore neuropatico. La maggior parte delle linee guida disponibili suggeriscono che gli antidepressivi triciclici, gli SNRI (duloxetina o venlafaxina) il gabapentin ed il pregabalin costituiscano i farmaci di prima scelta. Nei pazienti con neuropatia periferica focale con allodinia, anche la lidocaina topica costituisce un farmaco di prima linea. Gli antidepressivi possono costituire la prima scelta in pazienti con depressione, e sia i triciclici che il gabapentin od il pregabalin possono essere considerati nei pazienti con problemi di sonno. Il pregabalin può essere la prima scelta in pazienti con ansia. Trattamenti di seconda linea sono il tramadolo e gli altri oppioidi, che possono essere di prima scelta nel dolore episodico o in pazienti con dolore oncologico. Passare da un oppioide all’altro può migliorare il dolore. Una terapia combinata può essere presa in considerazione in pazienti che presentano un effetto insufficiente con un singolo farmaco.

Principi generali di trattamento
Nonostante si possa proporre un algoritmo generale di trattamento, non esistono evidenze che indichino che uno dei farmaci raccomandati possegga un’efficacia maggiore o risulti particolarmente utile in pazienti con sintomi o segni specifici. Pertanto il trattamento è di solito frutto di un processo per prove e deve essere personalizzato per il singolo paziente, considerando le comorbidità come depressione, ansia, problemi e interazioni di farmaci.
Prima di scegliere un trattamento per il dolore neuropatico, i medici devono considerare i benefici e i possibili effetti collaterali di un certo trattamento. La diagnosi del dolore e delle presunte cause della neuropatia costituiscono il primo passo fondamentale che richiede una valutazione approfondita. È necessario un esame neurologico completo che esamini la funzione motoria, i riflessi, la funzionalità del sistema autonomo e sensoriale.
Dopo aver stabilito la diagnosi del dolore neuropatico, bisognerebbe identificare e trattare se possibile, la patologia soggiacente. Quando i meccanismi alla base del dolore non possono essere trattati, dovrebbe essere proposta una cura sintomatica e della relativa disabilità. Le reali aspettative sull’esito di un certo trattamento dovrebbero essere discusse con il paziente, spiegando che spesso ci si può aspettare un sollievo solo parziale del dolore neuropatico e che probabilmente i deficit sensoriali difficilmente risponderanno al trattamento. Un approccio globale al trattamento delle neuropatie dolorose è essenziale. I pazienti possono essere molto anziani, presentare altre patologie e disabilità, depressione, problemi di sonno o psicosociali e potrebbero essere trattati con molteplici farmaci coni effetti collaterali indesiderati.
Quando si utilizzano terapie analgesiche, gli effetti sono imprevedibili e pazienti con la stessa malattia o con lo stesso sintomo possono rispondere in modo diverso allo stesso trattamento. Durante il trattamento, è importante valutare gli effetti positivi e negativi. Se non si ha alcun effetto con un farmaco di prima scelta, si dovrebbe passare ad un altro farmaco di prima scelta, e solo dopo ad uno di seconda scelta. L’effetto del trattamento è di solito valutato in base alla riduzione dell’intensità del dolore utilizzando una scala analogica visiva o su una scala di valutazione numerica a undici valori, che va da “nessun dolore” a “dolore peggiore che si possa avere” Questa misurazione può essere integrata con altre scale simili o aggiungendo varie misurazioni della qualità della vita. In caso di parziale sollievo dal dolore, può essere associato un altro farmaco con meccanismo d’azione complementare. Ci sono buone ragioni per associare farmaci dotati di differente meccanismo d’azione poiché ciò può diminuire la frequenza e l’intensità degli effetti collaterali e raggiungere effetti additivi e forse anche sinergici, ma esistono solo prove cliniche limitate di tutto questo. Vi sono alcune evidenze di efficacia inerenti la combinazione tra gabapentin ed un oppioide o un antidepressivo. Gli effetti collaterali possono costituire un fattore limitante ed è importante monitorare il paziente sugli di effetti collaterali aggiuntivi.

Progressi nel trattamento delle neuropatie dolorose
La conoscenza dei meccanismi patogenetici delle neuropatie e del dolore associato è aumentata, ma la terapia non è ancora soddisfacente. Comunque nuovi studi di alta qualità sono stati condotti negli ultimi anni, fornendo evidenze utili a raccomandazioni di trattamento razionali. Gli antidepressivi triciclici gli inibitori della captazione della serotonina e nor adrenalina (SNRI), il gabapentin ed il pregabalin sono ancora raccomandati come trattamenti di prima scelta per le neuropatie dolorose, ma sono state introdotte nuove classi di farmaci che potrebbero fornire in futuro un migliore trattamento ed una migliore prevenzione.

Commento all’articolo ed importanza per la Medicina Generale
In questo capitolo dell’Handbook of Clinical Neurology vengono riportate le più recenti acquisizioni cliniche e sopratutto terapeutiche inerenti le neuropatie dolorose. La sua lettura permetterà al Medico di Medicina Generale di acquisire conoscenze che possono facilmente essere utilizzate nella pratica quotidiana.