[Numero 83. Maggio 2014] Considerazioni pratiche inerenti la terapia farmacologica della nevralgia post-erpetica in Medicina Generale

Nevralgia post-erpetica
La Nevralgia post-erpetica (PHN) è una sindrome dolorosa neuropatica conseguente al danno delle fibre nervose; costituisce la complicanza più comune e di maggior importanza dell’ herpes zoster (HZ), malattia virale causata dalla riattivazione del virus della varicella zoster (VZV) rimasto latente nei gangli nervosi dall’ infezione primaria (varicella), caratterizzata da eruzione cutanea dolorosa, di solito limitata alla zona innervata da un singolo ganglio sensoriale. La neuropatia posterpetica viene solitamente diagnosticata in persone che hanno continuato ad avvertire dolore dopo almeno tre mesi dalla guarigione delle lesioni cutanee erpetiche.

La sintomatologia dolorosa della neuropatia post-erpetica si manifesta in corrispondenza degli stessi dermatomeri interessati dall’eruzione cutanea erpetica e probabilmente è causata dai danni arrecati al sistema nervoso (deafferentazione, sensibilizzazione centrale o periferica, distruzione della guaina mielica dei tronchi nervosi, infiammazione ed alterata afferenza cerebrale) a seguito della proliferazione e della diffusione del virus durante l’infezione erpetica acuta. La sindrome dolorosa influisce negativamente su molti aspetti della vita dei pazienti quali qualità del riposo notturno, concentrazione, umore, attività della vita quotidiana.

Ben il 20% dei pazienti che contraggono l’Herpes Zoster sviluppano una neuropatia post-erpetica. I principali fattori di rischio sono l’età avanzata ed uno stato di depressione immunitaria. Circa la metà dei casi di neuropatia post-erpetica si verificano in pazienti di età superiore ai 60 anni e pertanto l’incidenza di Herpes Zoster ed il rischio di neuropatia post-erpetica sono destinati ad aumentare considerando l’invecchiamento della popolazione. Il declino dell’immunità cellulo-mediata legata alla senescenza contribuisce alla maggiore prevalenza di neuropatia post-erpetica nei pazienti più anziani. La gravità delle manifestazioni cutanee acute dell’Herpes Zoster ed una importante sintomatologia prodromica risultano associate ad una maggiore probabilità di sviluppare successivamente una neuropatia post-erpetica.

Considerazioni pratiche della gestione della nevralgia post-erpetica.
Nel setting delle cure primarie la nevralgia post-erpetica non costituisce un’entità autonoma ma piuttosto un’evoluzione di una forma di Herpes Zooster acuta che influenza negativamente molti aspetti della vita dei pazienti. Pertanto la gestione pratica del trattamento della nevralgia post-erpetica può essere suddivisa in prevenzione e trattamento dell’Herpes Zoster e gestione del dolore neuropatico e delle sue conseguenze una volta instauratasi il quadro della nevralgia post-erpetica. (fig. 2)

Non esistono attualmente terapie specifiche per la nevralgia post-erpetica ma solo trattamenti palliativi in grado di ridurre la durata e la gravità del dolore. Per questo motivo la vaccinazione per prevenire la varicella o la riattivazione del virus erpetico già presente nel corpo costituisce una priorità; tuttavia vi sono incertezze inerenti la durata della sua protezione e la frequenza dei richiami. I pazienti affetti da Herpes Zoster acuto nel setting delle cure primarie possono assumere farmaci antivirali, analgesici o corticosteroidi per ridurre il dolore acuto e diminuire il rischio di sviluppare una neuropatia post-erpetica.

Nonostante la disponibilità della vaccinazione, un vuoto di comunicazione tra i fornitori di servizi sanitari primari ed i pazienti ostacola la sua diffusione e quindi una soddisfacente prevenzione della Varicella e dell’Herpes Zoster. L’incidenza della neuropatia post-erpetica è in aumento, la sua gestione efficace rimane una sfida continua, e nessuna monoterapia ottimale è stata ancora identificata. Le linee guida attuali per la gestione della nevralgia post-erpetica raccomandano i gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), gli antidepressivi triciclici (TCA), gli oppioidi, gli agenti topici e terapie di combinazione (Figura 2). Tuttavia, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato solo quattro farmaci per via orale, tutti gabapentinoidi e due analgesici topici specifici per la terapia della neuropatia post-erpetica (Figura 2).

Un accurato piano di trattamento individuale è fondamentale per garantire risultati ottimali nella gestione della neuropatia post-erpetica. Il dolore e la sua interferenza con le attività quotidiane costituiscono situazioni soggettive difficili da gestire in modo efficace, ancor più nei pazienti più anziani frequentemente fragili, affetti da comorbilità e con declino funzionale. Un numero significativo di pazienti che sviluppano dolore cronico associato a neuropatia post-erpetica non ricevono un adeguato trattamento. Per garantire risultati ottimali, la scelta iniziale della terapia antalgica dovrebbe essere intrapresa considerando non solo l’efficacia dei farmaci ma anche le comorbilità del paziente, l’intensità del dolore, i profili di tollerabilità, gli effetti avversi e le interazioni dei farmaci, le preferenze del paziente anche in considerazione del fatto che nessuna singola terapia ha dimostrato una efficacia superiore alle altre. Poiché la nevralgia post-erpetica è una condizione complessa da non interpretare solo come un’area limitata di dolore, l’approccio terapeutico più pratico può avvalersi di un farmaco sistemico anziché solo di analgesici topici.

Infine dovrebbero essere stabiliti una chiara comunicazione con il paziente ed un frequente monitoraggio delle possibili reazioni avverse dei farmaci e del grado di soddisfazione del paziente.

Gli effetti collaterali possono costituire un importante fattore limitante dell’impiego di molte terapie. Gli antidepressivi triciclici possiedono effetti avversi anticolinergici, possono causare disturbi dell’equilibrio e deterioramento cognitivo nei pazienti più anziani. Inoltre i recenti aggiornamenti dell’American Geriatrics Society raccomandano di evitare questa categoria di farmaci nell’anziano. I pazienti anziani trattati con analgesici oppioidi possono presentare problemi di mobilità, aumento del rischio di frattura dell’anca e deterioramento cognitivo. Inoltre, data la complessità della gestione degli oppioidi, l’ American Pain Society e l’ American Academy of Pain Medicine hanno suggerito l’inizio cauto con titolazione degli oppioidi nelle persone anziane, fragili e con comorbilità. I gabapentinoidi presentano un profilo di sicurezza migliore rispetto alle altre terapie orali anche se possono associarsi ad un’alta incidenza di vertigini, gonfiore, confusione mentale e sonnolenza.

Altri fattori quali la titolazione, le interazioni farmacologiche, l’efficacia e la modalità di somministrazione possono limitare l’impiego delle diverse opzioni di trattamento della neuropatia post-erpetica. Gli agenti topici, soprattutto il cerotto di lidocaina al 5% , possiedono un favorevole profilo di sicurezza ma possono risultare poco pratici nel trattamento della neuropatia post-erpetica che interessa la testa od il viso, necessitano di applicazioni molto frequenti, (crema di capsaicina e patch), e possono risultare inefficaci in monoterapia. I gabapentinoidi possono necessitare di titolazione complessa ed assunzione trigiornaliera. Le nuove formulazioni di gabapentin a rilascio prolungato in dose unica giornaliera semplificano gli schemi terapeutici, migliorano l’aderenza e presentano meno effetti avversi rispetto agli altri gabapentinoidi. Inoltre sia i cerotti di lidocaina che i gabapentinoidi possono essere usati in associazione a causa della loro bassa interazione farmacologica.

Prevenzione della neuropatia post-erpetica
Vaccinazione
Con la diffusione del vaccino contro al varicella ( Varivax ® , Merck ) in età pediatrica si sarebbe dovuto assistere alla prevenzione dell’infezione virale iniziale (varicella) e della successiva reinfezione ( herpes zoster), ma il vaccino contro la varicella non è riuscito a fornire una protezione a lungo termine nei confronti del virus. Un approccio alla prevenzione della nevralgia post-erpetica nei soggetti che già ospitano il virus erpetico prevede la somministrazione del vaccino anti zoster ( Zostavax ®, Merck ) approvato dalla FDA per individui con età superiore ai 50 anni. Questo vaccino che attiva la produzione di cellule T specifiche impedendo cosi le riattivazioni virali, è risultato ben tollerato ed efficace nel ridurre l’incidenza dell’Herpes Zoster e della nevralgia post-erpetica. Tuttavia, nonostante i risultati promettenti i dati risultano ancora insufficienti per raccomandare la prevenzione a lungo termine dell’Herpes Zoster e della nevralgia post-erpetica e come quanto accade per la vaccinazione contro la varicella, la protezione si riduce nel corso del tempo. Inoltre questo vaccinazione rimane ampiamente sottoutilizzata, principalmente a causa della sorprendente mancanza di raccomandazione nel setting delle cure primarie.

Trattamento dell’Herpes Zoster
Sebbene rimanga ancora una questione controversa, il trattamento precoce dell’Herpes Zoster con farmaci anti virali può ridurre il rischio di sviluppare la nevralgia post-erpetica e di ridurne la durata. Negli Stati Uniti sono stati approvati tre agenti antivirali per il trattamento dell’Herpes Zoster: Aciclovir (Zovirax), Famciclovir (Famvir) e valacyclovir (Valtrex). Per limitare l’entità della replicazione virale e la durata del rash cutaneo, i farmaci antivirali dovrebbero essere somministrati entro 72 ore dalla comparsa dell’ eruzione cutanea. Possono essere di beneficio finché si presentano nuove lesioni cutanee. Dopo più di 72 ore dalla comparsa dell’eruzione cutanea, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia degli antivirali nel trattamento dell’Herpes Zoster e nella prevenzione della nevralgia post-erpetica.

Gli antivirali utilizzati da soli non sono in grado di alleviare il dolore acuto associato all’ herpes zoster Il dolore lieve o moderato può essere controllato da un oppioide a breve durata d’azione associato a paracetamolo o ad un anti- infiammatorio non steroideo mentre i gabapentinoidi con eventuale successiva aggiunta di antidepressivi triciclici possono essere utilizzati in caso di dolore severo. Inoltre l’associazione di gabapentin e valaciclovir somministrata in fase iniziale può ridurre l’incidenza di neuropatia post-erpetica. Sebbene non raccomandati di routine nel trattamento dell’Herpes Zoster e molto probabilmente inefficaci nella prevenzione della nevralgia post-erpetica, i corticosteroidi vengono spesso utilizzati nella pratica clinica.

Trattamento della neuropatia post-erpetica

Terapie approvate dalla Food Drug Administation

Farmaci orali

I gabapentinoidi (noti anche come ligandi α2 - δ dei canali del calcio) sono gli unici farmaci per via orale fino ad oggi approvati dalla FDA per la gestione della neuropatia post-erpetica; risultano efficaci e costituiscono una delle terapie di prima linea più comunemente utilizzate nella cura della neuropatia post-erpetica. (Fig 2). Vengono escreti per via renale ed i dosaggi devono essere quindi adeguali in base alla clearance della creatinina nei pazienti con insufficienza renale.

Per il gabapentin a rilascio immediato è raccomandato la somministrazione tre volte al giorno (Tab 1)

Il dosaggio terapeutico più efficace del gabapentin a rilascio immediato è di 1.800 mg / giorno da raggiungere con una graduale titolazione; il beneficio dell’utilizzo di dosi maggiori non è stato dimostrato. Uno studio retrospettivo ha rilevato che il tempo di titolazione medio impiegato per raggiungere il dosaggio di 1800 mg/die è di 10 settimane e solo il 14% dei pazienti raggiunge questo dosaggio. Il gabapentin a rilascio immediato è risultato associato con un numero relativamente elevato di effetti avversi (il 28% dei pazienti riferisce vertigini ed il 21% sonnolenza).

Il trattamento con gabapentin a rilascio immediato può risultare inadeguato a causa degli importanti effetti collaterali, del lungo periodo di titolazione necessario al raggiungimento dei dosaggi terapeutici, e della bassa compliance dovuta alle frequenti somministrazioni giornaliere. Per migliorare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della terapia della neuropatia post-erpetica attraverso regimi di dosaggio semplificati e riduzione del periodo di titolazione, sono state sviluppate due nuove formulazioni di gabapentin a rilascio prolungato recentemente approvate dalla FDA per il trattamento della neuropatia post-erpetica: gabapentin ad assorbimento gastrico ritardato ( Gralise ® ; Depomed , Newark , CA , USA ), approvato nel 2011, e gabapentin enacarbil ( Horizant ® , XenoPort , Santa Clara , CA , USA ), approvato nel 2012 ( Tab.1). L’assunzione del gabapentin ad assorbimento ritardato è ridotto ad una volta per giorno, e la maggior parte dei pazienti (oltre il 90 %) raggiunge dosaggio terapeutico entro 2 settimane. Il Gabapentin enacarbil viene somministrato due volte al giorno con un periodo di titolazione ridotto da quattro giorni ad una settimana. Nessuna di queste due nuove formulazioni è stata direttamente confrontata con il gabapentin a rilascio immediato, ma il gabapentin ad assorbimento ritardato è risultato associato con un minor numero di eventi avversi in studi clinici (11% per le vertigini e il 5 % per la sonnolenza ) ed una simile incidenza di effetti avversi è stata segnalata per il gabapentin enacarbil (22 % per vertigini e 27% per sonnolenza)

Il Pregabalin (Lyrica ® , Pfizer) è una evoluzione del gabapentin a rilascio immediato approvato per il trattamento della nevralgia post-erpetica nel 2005. Viene somministrato due o tre volte al giorno e richiede una titolazione di 1 settimana (Tab. 1) anche se uno studio retrospettivo ha rilevato che occorrono 5-9 settimane per raggiungere i dosaggi terapeutici. Negli studi clinici, il pregabalin è stato associato a percentuali leggermente più elevate di eventi avversi rispetto al gabapentin a rilascio immediato (circa il 29 % dei pazienti ha riportato vertigini e il 18 % sonnolenza).

Terapie locali
Due trattamenti locali approvati dalla FDA sono disponibili per il trattamento della neuropatia post-erpetica: la lidocaina al 5 % in cerotti ( Lidoderm ® , Endo , Chadds Ford , PA , USA ), come terapia di prima linea, e la capsaicina all’8% in cerotti ( Qutenza ® ; Acorda Therapeutics , Ardsley , NY , USA ), come terapia di seconda linea (Fig. 2 ). La lidocaina in cerotti al 5 % rispetto alle terapie orali fornisce un modesto sollievo dal dolore in alcuni pazienti, ma è dotata di un favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità (Tab. 1) . La capsaicina in cerotti all’8 % ha mostrato solo una minima efficacia analgesica. Il dolore causato all’inizio del trattamento con la capsaicina in cerotti costituisce un problema significativo e l’impiego di un anestetico topico è raccomandato prima dell’applicazione.

Terapie non approvate dalla Food Drug Administation

Farmaci orali

Antidepressivi triciclici
Sebbene non approvati dalla FDA, gli antidepressivi triciclici sin dal 1980 vengono comunemente utilizzati nel trattamento del dolore associato alla neuropatia post-erpetica. L’amitriptilina, la nortriptilina e la desipramina sono antidepressivi correntemente raccomandati come terapia di prima linea. Esperienze cliniche indicano che gli antidepressivi triciclici possono risultare efficaci nel ridurre il dolore neuropatico sebbene dotati di un lentezza di azione e di scarsa efficacia in alcuni sintomi dolorosi correlati alla neuropatia post-erpetica quali allodinia o sensazioni dolorose urenti. Gli antidepressivi triciclici vengono spesso scarsamente tollerati e si associano a significativi eventi avversi sistemici e tossicità cardiaca richiedendo notevoli precauzioni nei soggetti anziani, popolazione che più frequentemente sviluppa nevralgia post-erpetica. L’amitriptilina è l’antidepressivo triciclico più prescritto sebbene la nortriptilina e la desipramina risultino associati a meno effetti collaterali.

Oppioidi
Sia gli oppioidi naturali che quelli sintetici (ossicodone, morfina, metadone, tramadolo) sono utilizzati nel trattamento della neuropatia post-erpetica sebbene non approvati dalla FDA per questa indicazione. Sono disponibili oppioidi sia a breve durata d’azione ( da 2 a 6 ore) che a lunga durata d’azione (8 – 24 ore). Sono gravati dal rischio di effetti collaterali, possibilità di usi impropri, abuso e diversioni e vengono raccomandati come farmaci di seconda linea nella terapia della neuropatia post-erpetica. A causa dello sviluppo di possibile dipendenza, gli oppioidi devono essere usati con prudenza.

Terapia locale
Come per il cerotto alla capsaicina all’8%, la crema a base di capsaicina ha mostrato minimi effetti analgesici in pazienti affetti da neuropatia post-erpetica ed è raccomandata come terapia di seconda o terza linea. L’iniziale dolore durante il trattamento con la crema di capsaicina che deve essere applicata più volte al giorno costituisce la causa principale di abbandono del farmaco.

Terapie combinate
Un singolo farmaco non è in grado di modificar l’insieme dei complessi meccanismi che sono alla base della neuropatia post-erpetica e per questo motivo non può ridurre sufficientemente il dolore. Di conseguenza l’utilizzo di almeno due farmaci dotati di meccanismi d’azione complementari che agiscono sulle diverse vie dl dolore può risultare vantaggioso. Inoltre è importante valutare l’azione dei farmaci sulla via ascendente spinotalamica (che trasmette le percezioni somatiche al cervello ) o sulla via discendente corticospinale (che trasmette impulsi dal cervello al soma con azione inibitoria sulla percezione del dolore). Per esempio risulta logico l’impiego associato del gabapentin per ridurre gi impulsi della via ascendente riducendo il dolore con un antidepressivo triciclico che agisce sulla via discendente modulando il dolore o l’utilizzo del gabapentin associato al cerotto di lidocaina che agiscono sinergicamente sulla via ascendente, a livello centrale il primo e periferico il secondo.

L’associazione più interessante è quella costituita dai gabapentinoidi con gli agenti topici a causa della scarsa loro interazione con altri farmaci. L’associazione di pregabalin con cerotti di lidocaina al 5% risulta efficace e ben tollerato nei pazienti poco responsivi alla monoterapia. Studi clinici suggeriscono che l’associazione di gabapentin con nortripilina o morfina risulta più efficace delle singole molecole usate da sole nella riduzione del dolore della neuropatia post-erpetica. Gli effetti avversi delle terapie di associazione non risultano maggiori rispetto alle monoterapie.

Pratica Clinica
La diagnosi ed il trattamento della neuropatia post-erpetica si collocano frequentemente nell’ambito delle cure primarie. Il costo dei farmaci ed i piani economici sfortunatamente condizionano la reale pratica clinica e pertanto l’utilizzo del gabapentin generico a rilascio immediato costituisce spesso la terapia di prima linea. Purtroppo il dosaggio più efficace di 1800 milligrammi al giorno frequentemente non viene raggiunto ed i pazienti risultano sottotrattati e questo accade per lo più a causa degli effetti collaterali quali sonnolenza e vertigini. Sebbene alcuni pazienti ottengano una riduzione del dolore a dosaggi inferiori ai 1800 mg giornalieri di gabapentin a rilascio immediato, una regolare valutazione deve essere effettuata per assicurarsi che questi pazienti continuino a ricevere un’adeguata e duratura risposta terapeutica a dosaggi bassi.

Quando l’assunzione del gabapentin generico ad immediato rilascio non risulta efficace, altre sue formulazioni, quali quelle a rilascio prolungato od il pregabalin, devono essere prese in considerazione. A questo punto la scelta ottimale non dovrebbe essere basata solo sui costi ma anche sul profilo di tollerabilità e sulla semplicità di titolazione. Il cerotto a base di lidocaina al 5% anche se costoso, può essere utilizzato in combinazione con un qualsiasi gabapentinoide per una migliore gestione del dolore. Questa scelta risulta migliore rispetto all’impiego del cerotto alla capsaicina all’8% che non solo è più costoso ma anche più doloroso e di utilizzo poco pratico per le diverse ore richieste per la sua azione. I pazienti che non hanno ricevuto miglioramenti del dolore dalle cure ricevute possono essere inviati ad uno specialista; tuttavia solo una piccola percentuale di pazienti affetti da neuropatia post-erpetica si rivolge ad uno specialista e così molti di loro rimangono sottotrattati ed insoddisfatti delle terapie assunte. Ne consegue che l’approccio terapeutico ideale può consistere in una migliore utilizzazione delle opzioni di trattamento disponibili ed in una attenta valutazione della gestione della neuropatia post-erpetica a livello delle cure primarie. Anche il personale paramedico nel contesto delle cure primarie deve essere coinvolto sia nel trattamento dell’infezione herpetica acuta che nella sorveglianza e nella gestione terapeutica della neuropatia post-erpetica.

Conclusioni
La gestione ottimale del dolore nei pazienti affetti da nevralgia post-erpetica è complessa e difficile; anche se sono disponibili diverse opzioni terapeutiche il suo trattamento è spesso inadeguato ed i pazienti risultano sottotrattati. Una migliore utilizzazione delle opzioni disponibili ed un approccio basato sulle caratteristiche individuali del singolo paziente può risultare l’atteggiamento più vantaggioso. Il contesto delle cure primarie gioca un ruolo cruciale nello sviluppo e nell’attuazione del piano terapeutico e nel realizzare un’efficace comunicazione con il paziente. Un piano terapeutico ben ideato e ben eseguito non solo garantisce un sufficiente sollievo dal dolore ma facilita anche il miglioramento delle funzioni fisiche e psicosociali dei pazienti.

Commento all’articolo
In questo articolo vengono esaminati gli aspetti pratici della terapia della nevralgia post-erpetica rivolgendosi principalmente ai Medici di Assistenza Primaria. Per i vari presidi terapeutici vengono indicati i lati positivi e gli aspetti negativi quali tollerabilità, effetti collaterali considerando anche gli aspetti economici.

Importanza per la medicina generale
Come indicato dagli Autori nelle conclusioni, la gestione ottimale del dolore nei pazienti affetti da nevralgia post-erpetica è complessa e difficile; anche se sono disponibili diverse opzioni terapeutiche il suo trattamento è spesso inadeguato ed i pazienti risultano sottotrattati. Una migliore utilizzazione delle opzioni disponibili ed un approccio basato sulle caratteristiche individuali del singolo paziente può risultare l’atteggiamento più vantaggioso nella terapia di questa affezione dolorosa.