[Numero 9 - Articolo 3. Dicembre 2006] Efficacia e tollerabilità del rimonabant nei pazienti in soprappeso od obesi con diabete di tipo 2: uno studio randomizzato e controllato

E’ stato recentemente dimostrato che il sistema degli endocannabinoidi ha un ruolo rilevante nella regolazione di importanti processi metabolici. Il Rimonabant è il primo farmaco che ha documentato la capacità di inibire selettivamente il recettore CB1 per i cannabinoidi e di esercitare un effetto favorevole su molti parametri metabolici correlati al rischio cardiovascolare nonché di indurre una riduzione del peso corporeo in soggetti in soprappeso od obesi ma non diabetici. Nel presente studio si sono valutate efficacia e tollerabilità del rimonabant in pazienti in soprappeso od obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 e non adeguatamente controllati con una monoterapia a base di metformina o di una sulfanilurea.

Metodi
Sono stati arruolati 1047 pazienti, di età compresa tra 18 e 70 anni, in soprappeso od obesi (BMI 27-40 Kg/m2), affetti da diabete mellito tipo 2 (HbA1c 6.5-10.0%), già in trattamento con metformina o sulfanilurea in monoterapia. A tutti sono stati consigliati una dieta moderatamente ipocalorica ed un incremento della attività fisica. I pazienti sono stati randomizzati per essere assegnati ai tre bracci di trattamento consistenti in placebo, rimonabant 5 mg/die e rimonabant 20 mg/die, somministrati in doppio cieco per un anno. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a controlli periodici per valutare il peso corporeo, la circonferenza vita, la pressione arteriosa, una serie di parametri metabolici tra cui l’insulinemia, la resistenza all’insulina, la PCR e la leptina. La diagnosi di sindrome metabolica è stata definita sulla base dei criteri ATPIII. Sono stati inoltre valutati la qualità della vita, il comportamento alimentare e la compliance. L’obiettivo primario dello studio è stato definito esclusivamente come la variazione del peso corporeo rispetto alla valutazione basale. Le eventuali variazioni degli altri parametri metabolici descritti sono state considerate obiettivi secondari.

Risultati
Al termine del follow-up di un anno erano ancora attivi 692/1047 pazienti (34% drop-out) distribuiti uniformemente nei tre bracci dello studio. L’analisi relativa all’end point primario (variazioni ponderali), condotta secondo il principio dell’intenzione a trattare ha dimostrato una efficacia statisticamente significativa del rimonabant nel ridurre il peso corporeo, come si desume dalla tabella sotto riportata.

Gli altri parametri considerati come end-points secondari hanno subito, nel gruppo trattato, rispetto al gruppo placebo, variazioni significativamente più rilevanti orientate nel senso di un miglioramento del profilo di rischio cardiovascolare. In particolare si è documentata una efficacia del farmaco nel ridurre la circonferenza vita, la glicemia a digiuno e l’emoglobina glicata, la resistenza all’insulina, la trigliceridemia e nell’indurre un incremento del colesterolo HDL. Gli effetti benefici sull’ HbA1c e sul colesterolo HDL sono risultati di ampiezza doppia rispetto a quanto atteso sulla base del solo calo ponderale, in accordo con un diretto effetto metabolico periferico del farmaco. Il rimonabant è risultato generalmente ben tollerato. Il trattamento è stato sospeso a causa di eventi avversi rispettivamente nel 5%, 8% e 15% dei pazienti trattati con placebo, rimonabant 5 mg/die e rimonabant 20 mg/die. Gli eventi che più frequentemente hanno causato l’interruzione della terapia sono stati: umore depresso, nausea e vertigini.

Conclusioni
Gli autori concludono affermando che la somministrazione di 20 mg/die di rimonabant, associata alla dieta e all’esercizio fisico, può determinare una riduzione clinicamente significativa del peso corporeo e migliorare i livelli di HbA1c e di numerosi fattori di rischio cardiovascolare e metabolico in soggetti in sovrappeso o francamente obesi con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato dalla metformina o dalle sulfaniluree.

Rilevanza per la Medicina Generale
L’obesità è un problema di salute di crescente rilevanza clinica ed epidemiologica con il quale il Medico di Medicina Generale è chiamato quotidianamente a confrontarsi. Gli interventi sugli stili di vita (abitudini alimentari ed attività fisica) rappresentano il primo ed irrinunciabile approccio al trattamento ma sono difficili da attuare con successo nella maggior parte dei pazienti, soprattutto nei diabetici. I farmaci di cui disponiamo sono scarsi, di efficacia limitata e non privi di effetti collaterali. Per questi motivi, la disponibilità di un nuovo farmaco, con meccanismo di azione originale, apparentemente ben tollerato, capace di ottenere una riduzione del peso corporeo e di influenzare positivamente i molteplici parametri biologici spesso alterati nel paziente diabetico, riveste potenzialmente un grande interesse per la Medicina Generale.

Limiti dello Studio
I risultati positivi dello studio devono essere valutati alla luce di alcune importanti limitazioni. In primo luogo bisogna considerare l’elevato tasso di drop-out per cui un paziente su tre non ha completato lo studio. Meno di un terzo dei casi sono stati persi al follow-up per la comparsa di eventi avversi che hanno comportato l’interruzione della terapia. Nella maggior parte dei casi l’uscita dallo studio è stata attribuita a problemi di compliance o alla volontà del paziente e ciò si è verificato in larga misura nei soggetti che hanno manifestato una tendenza all’aumento del peso corporeo. Se a questa constatazione si aggiunge la considerazione che i pazienti arruolati sono stati selezionati escludendo soggetti con patologie significative, ipertensione, disturbi depressivi in trattamento farmacologico, si può valutare quali difficoltà possa comportare trasferire nella pratica clinica quotidiana e su popolazioni non selezionate l’approccio terapeutico proposto dalla ricerca. Una seconda considerazione riguarda la valutazione di efficacia in rapporto al calo ponderale (outcome primario dello studio). Non vi è dubbio che nei pazienti trattati con il più alto dosaggio si sia osservato un calo ponderale di entità maggiore rispetto al gruppo placebo e che tale differenza sia statisticamente significativa. In termini quantitativi, però, nel gruppo trattato si è osservato un calo ponderale di 5.3 Kg in un anno al quale va sottratto il calo di 1.4 Kg osservato nel gruppo placebo. L’effetto netto medio, quindi, è stato di 3.9 Kg in un anno, decisamente modesto, soprattutto nei confronti delle possibili aspettative di un paziente invitato a sottoporsi a dieta ipocalorica, incremento dell’esercizio fisico e terapia farmacologica a lungo termine. E’ noto che un risultato apprezzabile sul rischio cardiovascolare può essere ottenuto con un calo ponderale moderato nella misura del 5-10% del peso corporeo. Dobbiamo però constatare che tale risultato si ottiene soltanto nel 49% (calo del 5%) e nel 16% (calo del 10%) dei pazienti trattati con rimonabant. Se teniamo conto del fatto che un numero non trascurabile di soggetti trattati con placebo ottiene lo stesso risultato, possiamo calcolare* che solo un paziente su 3 trattati con 20 mg/die di rimonabant ottiene un calo ponderale maggiore o uguale al 5% per effetto del trattamento e che solo 1 paziente su 7 ottiene un calo ponderale maggiore o uguale al 10%. Inoltre, i diagrammi riportati nel lavoro evidenziano chiaramente, negli ultimi mesi del follow-up, una tendenza al plateau della curva del calo ponderale che rende improbabile un risultato più consistente in caso di trattamento più prolungato. Sulla base di queste considerazioni i risultati in termini di calo ponderale appaiono molto meno brillanti di quanto esposto nelle conclusioni dello studio. Infine, un altro evidente limite della ricerca è rappresentato dalla breve durata del follow-up (un anno) che non ci consente di valutare l’effetto del trattamento sulle complicanze del diabete e sugli eventi cardiovascolari ma anche di osservare eventuali eventi avversi correlati ad una maggiore durata del trattamento.

Considerazioni del revisore
I risultati dello studio, in termini di riduzione del peso corporeo, non sono molto diversi da quelli ottenuti in studi precedenti che hanno riguardato soggetti non diabetici. L’effetto metabolico del farmaco appare interessante ma è molto probabile che le maggiori attese da parte dei medici e, soprattutto, dei pazienti si concentreranno, quando il farmaco sarà disponibile, sull’effetto dimagrante. Data la scarsa disponibilità di farmaci sicuri ed efficaci e considerando il dilagare del problema obesità, è verosimile che i medici, in particolare i Medici di Medicina Generale, debbano confrontarsi con una crescente richiesta di informazione e di intervento. In questa ottica, una maggiore conoscenza delle potenzialità e dei limiti del rimonabant, derivante da studi di maggiore durata, è senza dubbio desiderabile.

* La tabella dei risultati riporta che, su cento pazienti trattati con rimonabant 20 mg/die, 49.4 ottengono un calo ponderale maggiore o uguale al 5% ma che lo stesso risultato lo ottengono 14.5 pazienti che hanno assunto il placebo. Possiamo quindi affermare che, su cento pazienti trattati, solo 34.9 (approssimativamente 1/3) ottengono il beneficio del calo ponderale per effetto del farmaco. Allo stesso modo si può facilmente valutare che solo 14.4 soggetti su 100 (ovvero circa 1/7) ottiene un calo ponderale maggiore o uguale al 10%.

1. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. E. ects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005; 365: 1389–97.

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