[Numero 28. Marzo 2015] Nuove strategie per i pazienti con osteoporosi precedentemente trattati con stronzio ranelato

Introduzione

Pubblicazioni recenti hanno messo in dubbio quale sia la migliore modalità di gestione dei pazienti precedentemente trattati con ranelato di stronzio [EMA, 2014a, 2014b, 2014c; Cooper et al. 2014; Abrahamsen et al. 2014]. La Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), per quanto riguarda stronzio ranelato, ha raccomandato di “limitare ulteriormente l’uso del farmaco ai pazienti che non possono essere trattati con altri farmaci approvati per l’osteoporosi. Inoltre, questi pazienti devono rimanere periodicamente sotto controllo del loro medico curante e il trattamento deve essere interrotto se i pazienti sviluppano problematiche cardiache o circolatorie, come un’ipertensione incontrollata o una angina. Come raccomandato in una revisione precedente, i pazienti che hanno una storia di problematiche accertate cardiache o circolatorie, come ictus e infarto, non devono utilizzare il farmaco”. Pertanto i pazienti con osteoporosi affetti da queste problematiche cardiovascolari e cerebrovascolari dovrebbero essere trattati con altri farmaci contro l’osteoporosi, e l’uso del ranelato di stronzio dovrebbe essere limitato ai pazienti con osteoporosi in assenza di queste condizioni non tolleranti altri farmaci contro osteoporosi. Chi sceglie stronzio ranelato dovrebbe essere informato circa l’efficacia di questo farmaco rispetto ad altri farmaci, ossia stronzio ranelato può essere meno efficace in termini di riduzione relativa del rischio di frattura rispetto a alendronato, risedronato, zoledronato, e denosumab (vedi tabella 1), ma più efficace rispetto a etidronato o raloxifene. Tuttavia, allo stato attuale non esistono studi di confronto diretto tra questi farmaci. In termini di efficacia i vari tipi di fratture, che possono essere prevenute o non prevenute, e la relativa riduzione del rischio di fratture devono essere presi in considerazione.

La prima questione può quindi essere: per chi può essere indicato ranelato di stronzio? Questo può essere formulato come segue:

1. Pazienti che non tollerano altre terapie dell’osteoporosi (bifosfonati), in assenza dei rischi cardiovascolari come indicato da EMA;
2. Pazienti già in terapia con ranelato di stronzio, lo tollerano e non presentano i rischi cardiovascolari citati da EMA.

Prima di iniziare una terapia in un paziente che non tollera altri farmaci contro l’osteoporosi, si dovrebbe prendere in considerazione di testare tutti i farmaci potenzialmente più efficaci a termini di prevenzione delle fratture (tabella 1), ad esempio in un paziente che non tollera alendronato si dovrebbe provare prima con risedronato, zoledronato per via endovenosa (IV), o denosumab, tutti farmaci potenzialmente più efficaci di ranelato di stronzio.

La seconda domanda è quali pazienti necessitano di cambiare terapia da ranelato di stronzio. Si tratta di pazienti che non tollerano ranelato di stronzio e/o che hanno i rischi cardiovascolari citati da EMA. Anche in questo caso la scelta deve escludere i farmaci meno efficaci in termini anti-osteoporosi/fratture o i farmaci che hanno un profilo di rischio cardiovascolare simile.

In questo articolo gli autori descrivono le possibili opzioni terapeutiche dal punto di vista di: (a) efficacia in termini di prevenzione di fratture e (b) rischi cardiovascolari.

Tabella 1: effetti sugli esiti di frattura da parte di diversi farmaci per l’osteoporosi (evidenze cliniche da meta-analisi o RCT se non presenti meta-analisi). I valori sono stime relative di rischio e l’intervallo di confidenza CI è 95%. Associazioni statisticamente significative sono sottolineate in grassetto.

Alternative a ranelato di stronzio per la prevenzione di fratture

In primo luogo è necessario determinare l’efficacia di ranelato di stronzio nel prevenire le fratture . Dagli studi appare che ranelato di stronzio previene le fratture vertebrali morfologiche e cliniche [Meunier et al. 2004] e le fratture non vertebrali [Reginster et al. 2004]. Nelle analisi primarie, però, non si è dimostrato in grado di prevenire le fratture dell’anca [Reginster et al. 2004]. Tuttavia un’analisi dei sottogruppi ha indicato un effetto di prevenzione di una potenziale frattura d’anca nei pazienti ad alto rischio (età> 74 anni e densità minerale ossea del collo del femore (BMD) Tscore<-3, corrispondente a -2,4 in accordo all’analisi di riferimento National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES]) [Reginster et al. 2004]. Il potenziale di riduzione del rischio di frattura delle alternative farmacologiche dovrebbe quindi essere misurato rispetto a questi valori.

Bifosfonati

Nella categoria dei bifosfonati i farmaci generalmente disponibili sono esposti di seguito (Tab. 1).

Alendronato. Rispetto a ranelato di stronzio è efficace contro fratture vertebrali, fratture non vertebrali e fratture dell’anca, in termini di prevenzione di frattura, come si evince dagli studi randomizzati e controllati (RCT) e dalle meta-analisi pubblicati.

Risedronato. Rispetto a ranelato di stronzio è efficace contro fratture della colonna vertebrale, fratture non vertebrali e fratture dell’anca, in termini di prevenzione di frattura, come si evince dagli RCT e dalle meta-analisi pubblicati.

Etidronato. Rispetto a ranelato di stronzio si è dimostrato efficace contro le sole fratture vertebrali e non più efficace in termini di prevenzione di fratture, come si evince dagli RCT e dalle meta-analisi pubblicati.

Ibandronato. Rispetto a ranelato di stronzio si è dimostrato efficace contro le fratture vertebrali, ma non più efficace in termini di prevenzione di fratture. Un’analisi post hoc di un sottogruppo ha rilevato che ibandronato per via orale riduce significativamente il numero di fratture non vertebrali rispetto al placebo in persone ad alto rischio di fratture (Tscore <-3). Tuttavia, non si è riscontrata una significativa differenza tra placebo e ibandronato per via orale somministrato in modo intermittente [Chestnut et al. 2004]. Come si evince dagli RCT e da una meta-analisi, quest’ultima però limitata dal fatto che solo uno degli RCT inclusi presentava un gruppo controllo.

Pamidronato. Sono disponibili evidenze scientifiche da purtroppo piccoli RCT [Brumsen et al. 2002; Reid et al. 1994]. Pamidronato può potenzialmente essere efficace contro le fratture vertebrali (tuttavia, si ha evidenza da un solo studio RCT [Brumsen et al. 2002]), ma non risulta più efficace in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio. Occorre dire però che pamidronato non è autorizzato al commercio con l’indicazione dell’osteoporosi.

Clodronato. L’evidenza scientifica è incerta. Un RCT indica una riduzione del rischio di fratture vertebrali [McCloskey et al. 2004], evidenza non sostenuta da un altro studio più grande [McCloskey et al. 2007]. Il secondo grande RCT indica, invece, una riduzione del numero di fratture non vertebrali [McCloskey et al. 2007], un risultato non supportato dal primo RCT [McCloskey et al. 2004]. Clodronato sembra, quindi, meno efficace in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio. Occorre dire però che clodronato non è autorizzato al commercio con l’indicazione dell’osteoporosi.

Acido zoledronico. In un grande RCT risulta essere efficace nel prevenire fratture della colonna vertebrale, fratture non vertebrali e fratture dell’anca [Black et al. 2007], ed è più efficace in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio.

Modulatori selettivi del recettore degli estrogeni

Per i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, raloxifene e bazedoxifene sono disponibili i seguenti dati.

Raloxifene. È efficace solamente contro fratture vertebrali [Seeman et al. 2006; Barrett- Connor et al. 2006; Ensrud et al. 2008; Nakamura et al. 2006], ed è meno efficace in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio come si evince dagli RCT e dalle meta-analisi.

Bazedoxifene. Anch’esso è efficace solamente contro le fratture vertebrali [Silverman et al. 2008] ed è meno efficace in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio, come si evince da un singolo RCT.

Denosumab

Denosumab. Si è dimostrato efficace contro fratture della colonna vertebrale, fratture non vertebrali e fratture dell’anca [Cummings et al. 2009] in un RCT, ed è più efficace in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio.

Ormone paratiroideo o suoi analoghi

Questi farmaci hanno proprietà anabolizzanti sull’osso, ma il loro uso è limitato a speciali gruppi di pazienti e per un periodo di tempo limitato di 1,5-2 anni.

Teriparatide. Si è dimostrato efficace contro fratture della colonna vertebrale e fratture non vertebrali, ma non contro le fratture dell’anca in un RCT [Neer et al. 2001], quindi risulta sovrapponibile a ranelato di stronzio.

PTH umano ricombinante 1-84.

In un RCT si è dimostrato efficace solo contro le fratture della colonna vertebrale [Greenspan et al. 2007], ed è ugualmente efficace in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio.

Vitamina D attivata: alfacalcidolo o calcitriolo

Sono farmaci potenzialmente efficaci contro le fratture vertebrali e forse contro le fratture non vertebrali, anche se le evidenze scientifiche sono limitate alla meta-analisi esistente dei vari RCT [Avenell et al. 2009]. Questi farmaci potrebbero essere ugualmente efficaci in termini di prevenzione di fratture rispetto a ranelato di stronzio.

Pazienti in cui il trattamento è fallito

Un altro gruppo di pazienti che possono meritare cambiamenti da o verso ranelato di stronzio sono i pazienti per i quali la terapia è fallita. Un recente articolo [Diez-Perez et al. 2012] ha definito il fallimento del trattamento con farmaci anti-osteoporosi come: (1) due o più eventi di fratture per fragilità; (2) un evento di frattura ed elevati valori sierici del telopeptide del collagene di tipo I cross-linked in C-terminale (βCTX) o del procollagene di tipo I propeptide N-terminale (PINP) al basale con nessuna riduzione significativa durante il trattamento, e/o una significativa diminuzione di BMD (massa minerale ossea); o (3) una non significativa diminuzione nel siero di βCTX o PINP insieme ad una diminuzione significativa di BMD. Tali pazienti dovrebbero ricevere una terapia più efficace (alendronato, risedronato, zoledronato, denosumab, teriparatide( Tabella 1), se possibile.

Non esiste alcuna evidenza scientifica sull’uomo riguardo l’effetto di ranelato di stronzio nell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (GIO) [Sun et al. 2013], per cui non dovrebbe essere utilizzato. Questo non accade per alendronato [Yang et al. 2013, Adachi et al. 2001 Saag et al. 1998], risedronato [Reid et al. 2001], etidronato [Campbell et al. 2004], raloxifene [Mok et al. 2011], zoledronato [Sambrook et al. 2012], e ormone paratiroideo [Saag et al. 2007], per i quali esistono evidenze scientifiche di un effetto su BMD e/o sul rischio di fratture dagli RCT pubblicati. Questi farmaci dovrebbero pertanto essere utilizzati preferenzialmente in GIO.

Rischi cardiovascolari di farmaci anti-osteoporosi come alternative al ranelato di stronzio

EMA scoraggia l’uso di stronzio ranelato nei pazienti con precedente infarto del miocardio e incoraggia l’interruzione se si sviluppa ipertensione o angina pectoris. Particolare attenzione deve quindi essere adottata nello scegliere altri farmaci per l’osteoporosi, efficaci, non solo in termini di prevenzione di fratture in qualità e incidenza, ma anche perché non portano gli stessi effetti indesiderati cardiovascolari o altri effetti gravi. Si è valutato, quindi, in modo sistematico gli effetti collaterali (infarto miocardico acuto [AMI], ictus, tromboembolismo venoso profondo) e i singoli farmaci contro l’osteoporosi in maniera esaustiva.

Calcio

Il trattamento di base per quasi tutti i pazienti con osteoporosi consiste di calcio e vitamina D. Tuttavia, le meta-analisi sottolineano un’associazione tra gli integratori di calcio e AMI o ictus cerebrale [Bolland et al. 2008 2010, 2011]. Non è stata notata però una relazione dose-risposta per questi farmaci [Reid et al. 2011], e tale rapporto non è stato osservato neanche per i bifosfonati negli studi osservazionali [Vestergaard, 2012; Vestergaard et al. 2011] ad eccezione di un aumento a basse dosi e una diminuzione con dosi crescenti. Nel cambiare da ranelato di stronzio si dovrebbe quindi prendere in considerazione anche la potenziale associazione tra calcio con o senza supplementi di vitamina D e la mortalità cardiovascolare. I dati riguardanti questa associazione rimangono però controversi.

Bifosfonati

Per alendronato è stato rilevato un alto rischio di AMI con una bassa aderenza alla terapia [Vestergaard 2012] in uno studio osservazionale. Tuttavia, è stato rilevato effettivamente una diminuzione del rischio di AMI solo in uno studio osservazionale [Vestergaard, 2012]. In questo stesso studio osservazionale non si è rilevato un rischio alto o basso di AMI per etidronato. Per alendronato la relazione AMI - dose può essere attribuita al fatto che i soggetti con AMI sono più propensi ad interrompere il farmaco e quindi si crea un’erronea incidenza tra chi aderisce alla terapia [gruppo di ricerca The Coronary Drug Project Research Group, 1980]. Per quanto riguarda l’ictus cerebrale, è stato osservato in uno studio osservazionale un aumento del rischio con una bassa aderenza alla terapia con alendronato, ma nessuna diminuzione con dosi più elevate [Vestergaard et al. 2011]. Per etidronato nello stesso studio non c’era correlazione chiara per l’ictus [Vestergaard et al. 2011]. Non sembrano quindi esserci controindicazioni in termini di ictus o AMI nell’utilizzo dei bifosfonati.

Occorre tener presenti le classiche controindicazioni, come il rischio di ulcerazioni nel tratto gastrointestinale superiore [Vestergaard et al. 2010c] e il più raro rischio di osteonecrosi della mandibola [Khosla et al. 2007; Cartsos et al. 2008; Vestergaard, 2012], osservate con questi farmaci.

È stato riportato in una meta-analisi un aumentato rischio di tromboembolia venosa profonda con ranelato di stronzio [O’Donnell et al. 2006]. Un aumento dello stesso rischio è stato osservato anche in chi è stato trattato con i bifosfonati, ma il rischio era presente già prima dell’inizio della terapia in uno studio osservazionale, e questo rischio può essere correlato all’immobilizzazione derivante dalla sottostante malattia (osteoporosi) in trattamento [Vestergaard et al. 2010b]. Questa ipotesi può essere valida anche per ranelato di stronzio.

Un’ulteriore controindicazione potrebbe essere il rischio di grave fibrillazione atriale descritta con i bisfosfonati in una meta-analisi [Mak et al. 2009]. Tuttavia, uno studio osservazionale indica che l’alto rischio potrebbe essere legato alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO o COPD) in trattamento con glucocorticoidi, questi ultimi associati ad osteoporosi, ma la BPCO essendo associata ad aumento della pressione arteriosa polmonare, è quindi potenzialmente legata alla fibrillazione atriale [Vestergaard et al. 2010a]. Anche il rischio complessivo di fibrillazione atriale potrebbe non essere aumentato [Mak et al. 2009].

Sono presenti poche evidenze scientifiche per pamidronato e clodronato, e risulta una minore efficacia rispetto a ranelato di stronzio.

Raloxifene

Raloxifene può essere più problematico in alternativa a ranelato di stronzio in quanto sembra meno efficace in termini di prevenzione di fratture e sembra non prevenire le fratture non vertebrali (Tabella 1). Inoltre, raloxifene in un RCT è stato associato ad un aumento del rischio di ictus fatale nelle donne anziane con un elevato rischio cardiovascolare [Barrett-Connor et al. 2006]. In un grande RCT non si è osservato complessivamente alcun aumento del rischio di eventi cardiovascolari e ictus con raloxifene [Barrett-Connor et al. 2002] e i risultati del rischio complessivo di ictus sono sostenuti da dati epidemiologici [Vestergaard et al. 2011]. Raloxifene è stato anche associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa profonda in un RCT [Adomaityte et al. 2008], probabilmente a causa delle sue proprietà estrogeniche.

Denosumab

In un grande RCT non si è rilevato alcun aumento del rischio di ictus, di eventi cardiovascolari, di patologia vascolare periferica, o di fibrillazione atriale con denosumab [Cummings et al. 2009].

Ormone paratiroideo e analoghi

In un grande RCT non si è rilevato con PTH 1-84 ricombinante alcun aumento del rischio di malattie vascolari (nessun dato specifico per ictus o infarto ad eccezione di un caso di infarto miocardico fatale sia nel gruppo farmaco che nel plabebo) [Greenspan et al. 2007].

Per teriparatide non ci sono dati specifici su ictus o infarto miocardico nel RCT disponibile [Neer et al. 2001].

Vitamina D attivata

Sono presenti poche evidenze scientifiche per questi farmaci. Tuttavia, il prodotto calcio-fosforo comporta un aumento delle calcificazioni ectopiche e ciò può portare a eventi cardiovascolari. Si devono quindi tenere sotto controllo i livelli di calcio e fosforo. Inoltre, la letteratura mostra una minore efficacia per il rischio di fratture per questi farmaci rispetto a ranelato di stronzio.

Considerazioni complessive

Il design dello studio e i criteri di inclusione possono influire sui risultati. Meno peso può essere posto negli studi osservazionali che negli RCT. Il ranelato di stronzio è principalmente stato studiato nei soggetti anziani, mentre i limiti di età per l’inclusione hanno fatto sì che pochi soggetti erano disponibili nelle classi di età più avanzate per molti degli altri farmaci. Sono state in seguito eseguite numerose analisi su sottogruppi ad hoc. Tuttavia, l’importanza di queste analisi è scarsa perché vengono eseguiti post hoc e in alcuni casi si basano su pochi soggetti nei gruppi di età più avanzata. Inoltre non sono presenti per le classi di età più avanzate confronti diretti tra farmaci contro osteoporosi. Il rischio di frattura aumenta con l’età fino a un massimo con la diminuzione di BMD. Tuttavia, la diminuzione di BMD con l’età non spiega l’aumento del rischio di frattura. L’obiettivo principale dei farmaci contro l’osteoporosi è quello di aumentare BMD: infatti non devono apportare altri fattori di rischio per le fratture e non devono incrementare il rischio di cadute. I meccanismi dietro le cadute possono essere complessi e comprendono la riduzione della vista con l’età, la diminuzione della funzionalità muscolare, terapie concomitanti, etc. Altre misure, oltre i farmaci, possono quindi essere indicate contro l’osteoporosi in alcuni pazienti anziani. Anche il rischio cardiovascolare aumenta con l’età. L’effetto di prevenzione delle fratture di ranelato di stronzio è stato dimostrato soprattutto in soggetti anziani, ossia soggetti che a priori sono ad alto rischio di malattie cardiovascolari. La documentazione del suo effetto nei soggetti più giovani è quindi poco rilevante. Occorre tener presente anche questo quando si scelgono i pazienti per i farmaci contro l’osteoporosi. Sono state avanzate preoccupazioni per soggetti sotto terapia con bifosfonati sul basso turnover osseo, sulle fratture atipiche del femore, e sull’osteonecrosi della mandibola. Pazienti in terapia a lungo termine (>5 anni) con bifosfonati possono fermare la terapia a condizione che il loro BMD abbia risposto in modo adeguato e non sono presenti altri fattori di rischio [Black et al. 2006]. Non è ancora chiaro cosa fare per i pazienti che non rispondono adeguatamente ai bifosfonati. Tuttavia, non ci sono dati precisi che l’uso di ranelato di stronzio sia più efficace in termini di fratture atipiche del femore [Lampropoulou-Adamidou et al. 2013]. Anche in termini di osteonecrosi della mandibola non esiste alcuna prova di inferiorità o di superiorità di ranelato di stronzio rispetto agli altri farmaci contro l’osteoporosi [Vestergaard, 2012]. L’osteoporosi severa o grave può essere definita in diversi modi, uno potrebbe essere la presenza di una frattura (definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità). Un’altra definizione è stata utilizzata in un’analisi di un sottogruppo in uno studio con ranelato di stronzio come pazienti ad alto rischio, cioè di età >74 anni e T-score<-3 come BMD del collo del femore, corrispondente a -2,4 secondo il riferimento NHANES. L’ultima definizione è basata sia su un basso valore di BMD che sull’età avanzata come fattore di rischio indipendente per le fratture. La prima definizione si basa su un endpoint clinico, evento frattura. Le altre definizioni possono basarsi su diminuzioni più marcate di BMD (T-score <-4). Queste definizioni possono influenzare l’esito del trattamento. Alcuni studi hanno indicato un effetto potenziale di ranelato di stronzio sull’osteoartrite e sul dolore [Reginster et al. 2013]. Tuttavia, questo effetto non deve diventare il primo criterio di scelta di un farmaco da utilizzare per l’osteoporosi, perché l’obiettivo principale è la prevenzione di fratture e di evitare gli eventi cardiovascolari potenzialmente fatali.

Conclusioni

I pazienti a rischio di ictus ischemico ed eventi cardiaci come AMI non dovrebbero usare ranelato di stronzio. Si dovrebbero utilizzare idealmente farmaci più efficaci in termini di prevenzione di fratture come alendronato, risedronato, zoledronato, o denosumab. Raloxifene può rappresentare un problema dato che anche questo farmaco può essere associato ad un aumento del rischio di ictus fatale. Altri farmaci meno efficaci in termini di prevenzione di fratture dovrebbero essere utilizzati solo se non sono disponibili alternative (Ibandronato, pamidronato, clodronato). L’ormone paratiroideo e i suoi analoghi possono essere utilizzati per un intervallo di tempo limitato in pazienti selezionati e devono essere fatti seguire da un trattamento anti-riassorbitivo per prevenire la perdita dell’osso acquisita.

Commento

Questa review descrive le possibili alternative farmacologiche che possono essere utilizzate in sostituzione alla terapia con ranelato di stronzio. I risultati hanno mostrato che farmaci più efficaci in termini di riduzione del rischio relativo di fratture rispetto a stronzio ranelato sono alendronato, risedronato, zoledronato, e denosumab. Altri farmaci meno potenti in termini di riduzione della frattura devono essere utilizzati solo se non sono disponibili alternative (ibandronato, pamidronato, clodronato). L’ormone paratiroideo o analoghi possono essere utilizzati per un intervallo di tempo limitato per pazienti selezionati a cui va fatto seguire un trattamento inibente per prevenire la perdita dell’osso acquisita. Va inoltre ricordato che non esiste nessun confronto testa a testa tra i vari trattamenti.

Importanza per la medicina generale

Imparare a conoscere e gestire i vari trattamenti farmacologici utili nella terapia per l’osteoporosi è fondamentale per in medico di medicina generale. Altrettanto utile è sapere quali effetti collaterali cardio vascolari hanno i farmaci utilizzati per questa patologia.

Certamente , come ricorda anche la review, l’osteoporosi non è solo trattamento farmacologico ma attenzione globale alla persona con BMD ridotta con la messa in atto di tutte quelle strategie (abitative, sociali, stili di vita e comorbilità) utili a ridurre il rischio di caduta e quindi di eventuali fratture conseguenti a tali eventi.

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