Tireotossicosi iatrogena. Un nodulo trattato per troppo tempo (2009)

Scheda del caso clinico
E.F. 61 anni, la madre deceduta a 34 anni per cause imprecisate, il padre deceduto ad 82 anni per infarto del miocardio. Dall’età di 30 anni è affetto da una lieve forma di psoriasi localizzata al capo. Da circa 10 anni, per il riscontro di elevati valori pressori, ha iniziato terapia con farmaci bloccanti il recettore dell’angiotensina. Circa 10 anni fa per il riscontro di tumefazione cervicale, ha eseguito esami di controllo della funzione e della morfologia tiroidea che hanno condotto alla diagnosi di gozzo tiroideo nodulare; da allora ha praticato irregolarmente terapia con levotiroxina (LT4) che ha sospeso da circa 2 anni, non ha eseguito controlli successivi.

Obbiettivi

1. Introdurre gli elementi basilari per il trattamento del gozzo multinodulare nei pazienti anziani

2. Definire le cause di ipertiroidismo più frequentemente diagnosticate in questa popolazione
3. Evidenziare alcuni elementi di base per la diagnosi clinica dell’ipertiroidismo

1° step
Il paziente si reca a visita medica lamentando facile affaticabilità e lieve riduzione ponderale (circa 2 kg in 3 mesi). All’esame obiettivo della regione cervicale si evidenzia una tumefazione in sede lobo tiroideo sinistro (sx). Su consiglio del medico esegue controlli di routine associati ad esami per la valutazione della funzione e morfologia tiroidea. I controlli biochimici evidenziano lieve anemia sideropenica, normale funzionalità tiroidea: TSH (tireotropina) = 0,8 μU/ml (vn: 0,4-4); FT3 (triiodotironina libera) = 3,1 pg/ml (vn: 1,9-4,5); FT4 (tiroxina libera) = 1,4 ng/dl (vn 0,8-1,8) e lieve positività degli anticorpi antitireoperossidasi (AbTPO). Esibisce il seguente referto ecografico tiroideo: “tiroide in sede di volume leggermente aumentato ed ecostruttura disomogenea per la presenza a carico della porzione mediale del lobo destro (dx) di 2 piccole formazioni nodulari ipoecogene a margini definiti e regolari di 5 e 6 mm (diametro massimo) rispettivamente, a carico della porzione inferomediale del lobo sx si evidenzia formazione nodulare isoecogena a margini definiti e regolari di 22 mm (diametro massimo). Non presenza di linfonodi laterocervicali sospetti”. Il paziente viene poi sottoposto ad agobiosia ecoguidata (FNAB) del nodulo tiroideo del lobo sx, la diagnosi evidenziata era: “gozzo adenomatoso”. Il medico decide di prescrivere terapia con LT4 al dosaggio di 150 μg/ die (2 μg/kg).

Domande

1. In questo caso è necessario dosare la tireoglobulina (TG) e/o la calcitonina?

2. È indicata la terapia con LT4 in pazienti con età > 60 anni e valori di TSH < 1 mU/l
3. Qual è l’efficacia della terapia con LT4 a dosi soppressive sul volume dei noduli tiroidei?

Risposte

1. Le raccomandazioni dell’Associazione Americana degli Endocrinologi Clinici (AACE) congiuntamente all’Associazione Medici Endocrinologi (AME) ¹ suggeriscono di non dosare la TG per la diagnosi dei noduli tiroidei. La determinazione della calcitonina dovrebbe essere effettuata solo in presenza di posività dell FNAB e/o dalla presenza di familiarità per carcinoma midollare tiroideo (MTC).

2. In questa categoria di pazienti il trattamento con dosi soppressive di LT4 non è raccomandato allo scopo di evitare condizioni di ipertiroidismo sub clinico prolungato ². Quest’ultima evenienza deve essere pienamente considerata nel nostro paziente in relazione alle caratteristiche cliniche (età, ipertensione arteriosa) ed al lungo tempo trascorso dalla diagnosi di gozzo nodulare (possibilità di eventuali aree di autonomia funzionale tiroidea).

3. La riduzione dei noduli tiroidei si verifica più frequentemente nei pazienti trattati per lungo tempo con dosi soppressive di LT4 rispetto i pazienti non trattati. Tuttavia una riduzione significativa del volume nodulare si osserva solo nel 20% dei pazienti trattati ³

2° step
Il paziente torna al controllo clinico dopo 18 mesi adducendo la giustificazione di aver lavorato all’estero. Riferisce significativo calo ponderale (circa 6 kg in un anno), intensa astenia, riduzione dell’appetito, frequente sensazione di cardiopalmo e dolorabilità in sede lombare dx. All’esame obiettivo era sempre evidenziabile la formazione nodulare al lobo sx e la frequenza cardiaca era di 94 battiti per minuto. Durante tutto questo tempo ha regolarmente assunto LT4 al dosaggio di 150 μg/die. Gli esami biochimici evidenziavano: lieve anemia, calcemia ai limiti alti della norma, lieve iperbilirubinemia indiretta e normali valori glicemici e di funzione renale. Gli esami di funzione tiroidea deponevano per una condizione di ipertiroidismo clinico: TSH = 0,01 μU/ml (0,4-4); FT3 = 5,2 pg/ml (1,8-4,5); FT4 = 2,2 ng/dl (0,7-1,8). La valutazione ecografica della tiroide evidenziava un quadro sovrapponibile al precedente ad eccezione di un lieve aumento volumetrico del nodulo al lobo sx: 25 mm vs. 22 mm. Per il persistere del dolore lombare veniva prescritto un esame ecografico renale che metteva in evidenza la presenza di piccola concrezione in sede renale destra.

Domande

1. Quali sono le più frequenti cause di ipertiroidismo nei pazienti di età > 60 anni?

2. In quale misura i sintomi riferiti dal paziente possono essere correlati con la condizione di ipertiroidismo?
3. Quali ulteriori esami debbono essere richiesti per meglio definire la causa dell’ipertiroidismo in questo caso?

Risposte

1. Nel Framingham Hearth Study ⁴ la prevalenza di ipertiroidismo clinico era dello 0,2%, nei 2575 pazienti con età > 60 anni la prevalenza di ipertiroidismo raggiungeva il 3,9%, di questi pazienti il 50% praticava terapia con LT4. I dati di Diez ⁵ evidenziano che le cause più frequenti di ipertiroidismo nella popolazione di età > 60 anni sono: il gozzo multinodulare tossico, la terapia medica con LT4 (ipertiroidismo iatrogeno) ed il morbo di Basedow (Tab. I).

   1. Il tessuto eritropoietico è sensibile agli ormoni tiroidei. L’eritropoietina (EPO) è sintetizzata primariamente a livello renale e regola l’eritropoiesi in base alla tensione di ossigeno presente nel rene e nei tessuti periferici. L’ormone tiroideo regola l’utilizzazione di ossigeno nei tessuti periferici e quindi regola l’eritropoiesi. In condizioni di ipertiroidismo l’eritropiesi è incrementata, ciò determina un aumento della massa dei globuli rossi e del volume plasmatico. Tuttavia, occasionalmente, una condizione di ipertiroidismo può causare la riduzione dell’emivita dei globuli rossi e quindi anemia ⁶.

   2. In condizioni di tireotossicosi si ha l’incremento del transito gastrointestinale, l’incremento del fabbisogno calorico e si determina una condizione di malassorbimento. Tuttavia le manifestazioni cliniche associate a questi cambiamenti possono essere differenti nei diversi individui: non è raro riscontrare incremento ponderale nonostante l’ipermetabolismo ⁷. Per tale motivo la sintomatologia gastrointestinale è da considerarsi scarsamente specifica ai fini diagnostici.

   3. Una condizione di tireotossicosi causa alterazioni del trasporto epatico di anioni organici e della secrezione biliare determinando incremento della secrezione di bilirubina; per tale motivo si può occasionalmente evidenziare un aumento dei livelli di bilirubina indiretta ⁸.

   4. La tireotossicosi accelera il riassorbimento osseo ed occasionalmente può causare ipercalcemia. In queste condizioni è inibita la secrezione di paratormone (PTH). L’aumento del riassorbimento osseo e la ridotta secrezione di PTH determinano un aumento della escrezione urinaria di calcio che può causare calcolosi renale ⁹.

   5. A livello cardiaco si hanno effetti diretti: modulazione del trasporto ionico, attivazione dei beta adrenocettori, ed indiretti: vasodilatazione periferica determinata dall’aumento del consumo di ossigeno muscolare. Queste azioni dell’ormone tiroideo determinano incremento della frequenza cardiaca e della contrattilità miocardica, occasionalmente disturbi del ritmo striale fino alla fibrillazione ed al flutter ¹⁰.

   6. Sui muscoli si ha aumentata risposta agli stimoli elettrici, aumento del metabolismo energetico ed aumento della sensibilità dei beta adrenocettori, incremento dell’attività ossidativa mitocondriale, aumento della sintesi e della degradazione proteica, aumento della differenziazione delle fibre muscolari e degli enzimi antiossidanti ¹¹. La valutazione di questi meccanismi patogenetici ci conduce ad attribuire la sintomatologia del nostro paziente alla condizione di tireotossicosi.

2. Dalle lineee guida dell’ATA (American Thyroid Association) 2 si evince che in presenza di valori ridotti di TSH (# 0,4 μU/ml), specie se in presenza di gozzo multinodulare in paziente con età # 60 anni, deve essere sospettata la presenza la presenza di autonomia funzionale della ghiandola tiroidea. Per tale motivo deve essere effettuata una scintigrafia tiroidea da comparare all’eame ultrasonografico allo scopo di determinare la funzionalità dei noduli tiroidei di dimensioni superiori ad 1-1,5 cm. L’esame citologico andrebbe effettuato per quei noduli ipofunzionanti o isofunzionanti preferendo quelli con caratteristiche ecografiche sospette (ipoecogenicità, calcificazioni, margini irregolari, ecc.)

3° step
Il paziente viene invitato ad interrompere l’assunzione di LT4 e viene prescritta una scintigrafia tiroidea. L’esito dell’esame scintigrafico evidenzia la presenza di un’area ipercaptante a livello del lobo tiroideo sx corrispondente alla formazione nodulare evidenziata mediante ultrasonografia e palpabile all’esame obiettivo. La captazione del parenchima circostante appare solo lievemente ridotta.

Domande

1. Quale diagnosi?

2. Quale decisione terapeutica?

Risposte

1. La diagnosi da porre è la seguente: “tireotossicosi iatrogena in paziente con gozzo tiroideo ed area di autonomia funzionale”. L’esame scintigrafico mette infatti in evidenza la quasi normale captazione del parenchima tiroideo circostante la zona di autonomia funzionale e permette quindi di attribuire gran parte del quadro clinico all’inappropriato trattamento con dosi soppressive di LT4. Dai dati biochimici e dall’esame scintigrafico possono essere escluse le altre cause di ipertiroidismo comuni nella fascia di età del nostro paziente ⁵.

2. La sospensione della terapia medica (LT4) deve essere immediata, in considerazione della lunga emivita dell’ormone tiroideo, circa 8 giorni e dell’esistenza dell’area di autonomia funzionale della tiroide debbono essere associati farmaci bloccanti i recettori beta adrenergici, la prescrizione di tali farmaci può essere effettuata prima, durante e dopo l’eventuale trattamento definitivo dell’ipertiroidismo. Tale associazione va evitata nel caso esistano controindicazioni all’uso degli stessi, es. grave broncopneumopatia, ecc. La ripetizione degli esami di funzione tiroidea dopo la sospensione della terapia con LT4 è necessaria ed orienta nella scelta dell’eventuale terapia definitiva. Un trattamento definitivo dell’ipertiroidismo andrebbe considerato per valori di TSH < 0,1 μU/ml. Nel Framingham Hearth Study la percentuale di fibrillazione atriale era del 28% nei pazienti con TSH < 0,1 μU/ml mentre era 11% nei pazienti con TSH nei limiti della norma. Nel nostro paziente la scelta del trattamento definitivo dovrebbe essere quella del trattamento radiometabolico con 131I, infatti in queste circostanze (età del paziente, condizioni cliniche) il trattamento chirurgico dell’ipertiroidismo può avere rischi maggiori dello stesso ipertiroidismo.

Bibliografia

1. The American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) and Associazione Medici Endocrinologi (AME). Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocrin Pract 2006;12:63-102.

2. The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006;16:109-42.

3. Weman JL, Caron P, Schvartz L, Schlinger JL, Orgiazzi J, Cousty C, et al. Effects of thyroid-stimulating hormone suppression with levothyroxine in reducing the volume of solitary thyroid nodules and improving extranodular nonpalpable changes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial by the French Thyroid Research Group. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4928-34.

4. Kennedy JW, Caro JF. The ABCS of managing hyperthyroidism in older patients. Geriatrics 1996;51:22-32.

5. Diez J. Hyperthyroidism in patients older than 55 years: an analysis of the etiology and management. Gerontol 2003;49:316-23.

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8. Van Stembergen W, Fevery J, De Groote J. Thyroid Hormones and the epatic handling of bilirubin: effects of hypothyroidism and hyperthyroidism on the apparent maximal biliary secretion of bilirubin in the wistar rat. J Hepatol 1988;7:229-38.

9. Epstein FH, Freedman LR, Levitin H. Hypercalcemia, nephrocalcinosis and reversible renal insufficieny associated with hyperthyroidism. N Engl J Med 1958;258:782-5.

10. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentration as a risk factor for atrial fibrillation in older person. N Engl J Med 1994;331:1249-52.

11. Brown JG, Millward DJ. Dose response of protein turnover in rat skeletal muscle to triiodothyronin treatment. Biochim Biophys Acta 1983;757:182-90.